Гистологические признаки микросателлитной нестабильности.
Микросателлитная нестабильность - это состояние особой склонности ДНК клетки к развитию мутаций, то есть появлению стойких изменений в последовательности аминокислот входящих в структуру генов.
Каждый день, каждый час, как из-за внешних мутагенных факторов, так и совершенно спонтанно, в огромной массе живых клеток нашего организма происходит колоссальное количество мутаций, в том числе и тех, накопление которых, в конечном счете, приводит к появлению первой опухолевой клетки - основе всякой опухоли злокачественной ли, доброкачественной ли - не важно.
Автор: NASA/David Herring
Источник: earthobservatory.nasa.gov
В нормальных условиях, организм сам, в целом, справляется с подавляющим большинством таких «ошибок» возникающих в структуре ДНК, при ее биосинтезе во время деления клетки - один из самых уязвимых в существовании молекулы ДНК момент. Исправление таких ошибок - задача особого комплекса репарационных белков (DNA mismatch repair) являющихся своего рода железнодорожной путевой ремонтной бригадой, передвигающейся вдоль цепей ДНК и устраняющих встречающиеся на своем пути поломки, имеется несколько видов таких комплексов специализирующихся в устранении разных типов поломок, обеспечивая сохранность и точность воспроизведения генетической информации.
Автор: Kenji Fukui
Источник: ncbi.nlm.nih.gov
Когда мутации развиваются в генах кодирующих элементы самого такого репаративного комплекса, частота нераспознанных и неустраненных мутаций увеличивается в сотни и тысячи раз. Клетка с нефункционирующей системой репарации ДНК перестает избавляться от мутаций и они, таким образом, начинают накапливаться в ее геноме.
Некоторые нарушения в структуре ДНК ввиду невозможности восстановления их исходного вида замещаются кусочками разной длины из повторяющейся последовательности нуклеотидов - микросателлитов. Например, АТАТАТАТАТ или GGGGGG или AAA. Накопление в ДНК таких микросателлитов в больших количествах, характерно для поломок в системе репарации.
Источник: aquafauna.com
Продолжающееся накопление мутаций в геноме клетки, ассоциированных с нарушениями в системе репарации ДНК, в значительной степени повышает вероятность развития самых разных видов опухолей, в особенности - рака толстой и прямой кишки. Такие колоректальные раки, ассоциированные с микросателлитной нестабильностью (их около 15-20% от прочих колоректальных раков), известны как наследственный или семейный неполипозный рак толстой кишки - синдром Линча. Такие раки часто сочетается с раками других органов, например: рак эндометрия, желудка, тонкой кишки, печени, желчного пузыря, верхних отделов мочевыводящей системы (почечная лоханка и мочеточник), новообразованиями головного мозга (чаще всего глиобластома) и кожи (чаще кератоакантома и аденома сальных желез).
Соответственно, выявление опухолей с микросателлитной нестабильностью играет очень важную роль в раннем выявлении метахронно развивающихся злокачественных опухолей. Для этого используют группу клинических критериев так называемые Bethesda критерии и, гистоморфологические признаки с чувствительностью достигающей 60-90%, в том числе у пациентов, не отвечающих клиническим критериям.
Заподозрить микросателлитную нестабильность в гистологических срезах новообразований толстой кишки можно при выявлении следующих патогистологических признаков:
1. Интратуморальная Т-клеточная лимфоцитарная инфильтрация, в форме лимфоцитов присутствующих в межклеточных промежутках эпителиоцитов опухолевой ткани, в количестве не менее 4 на 10 полей зрения при большом увеличении на срезах окрашенных гематоксилин/эозином.
Автор: Nephron
Источник: en.wikipedia.org
Автор: K Garg, R A Soslow
Источник: J Clin Pathol 2009;62:679-684 Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal
cancer) and endometrial carcinoma jcp.bmjjournals.com
На изображении: ммуногистохимическая реакция с анти-CD3 (общий Т клеточный маркер), с контрокрашиванием метиловым зеленым.
Источник: Am J Pathol. Feb 2001; 158(2): 527-535. Histopathological Identification of Colon Cancer with Microsatellite Instability.
Авторы: Julian Alexander, Toshiaki Watanabe, Tsung-Teh Wu, Asif Rashid, Shuan Li, and Stanley R. Hamilton.
Copyright © 2001, American Society for Investigative Pathology
2. Кроноподобная лимфоцитарная инфильтрация, напоминающая трансмуральную лимфоидную инфильтрацию при болезни Крона, в типичных случаях, характеризующаяся очаговыми лимфоидными агрегатами, иногда с формированием герминативных центров расположенных вне фронта опухолевого роста, часто в субсерозном слое кишки, или паракольной клетчатке.
Источник: www.pubcan.org
3. Муцинозная дифференцировка опухолевых клеток.
Источник: pubcan.org
перстневидноклеточная дифференцировка опухолевых клеток.
Источник: surgicalpathologyatlas.com
4. Медуллярная морфология аденокарциномы. Этот признак менее чувствителен чем вышеперечисленные, но зато, - более специфичен и характеризуется наличием опухоли с медуллярными чертами, то есть низко/недифференцированная карцинома с массивной лимфоцитарной инфильтрацией, солидного или даже синцитиального строения. Опухолевые клетки такого новообразования с крупными пузырьковидными ядрами и выраженными ядрышками и массивной лимфоцитарной инфильтрацией.
Источник: Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 3, No 3 (September 2012) Colorectal carcinoma: Pathologic aspects
Авторы: Matthew Fleming, Sreelakshmi Ravula, Sergei F. Tatishchev, Hanlin L. Wang
Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, California, USA
Таким образом, конвенциональное патогистологическое исследование наряду с клиническими данными, может оказать помощь в отборе пациентов с колоректальным раком для молекулярно-генетического исследования на предмет наличия этой самой микросателлитной нестабильности.
Каждый день, каждый час, как из-за внешних мутагенных факторов, так и совершенно спонтанно, в огромной массе живых клеток нашего организма происходит колоссальное количество мутаций, в том числе и тех, накопление которых, в конечном счете, приводит к появлению первой опухолевой клетки - основе всякой опухоли злокачественной ли, доброкачественной ли - не важно.
Автор: NASA/David Herring
Источник: earthobservatory.nasa.gov
В нормальных условиях, организм сам, в целом, справляется с подавляющим большинством таких «ошибок» возникающих в структуре ДНК, при ее биосинтезе во время деления клетки - один из самых уязвимых в существовании молекулы ДНК момент. Исправление таких ошибок - задача особого комплекса репарационных белков (DNA mismatch repair) являющихся своего рода железнодорожной путевой ремонтной бригадой, передвигающейся вдоль цепей ДНК и устраняющих встречающиеся на своем пути поломки, имеется несколько видов таких комплексов специализирующихся в устранении разных типов поломок, обеспечивая сохранность и точность воспроизведения генетической информации.
Автор: Kenji Fukui
Источник: ncbi.nlm.nih.gov
Когда мутации развиваются в генах кодирующих элементы самого такого репаративного комплекса, частота нераспознанных и неустраненных мутаций увеличивается в сотни и тысячи раз. Клетка с нефункционирующей системой репарации ДНК перестает избавляться от мутаций и они, таким образом, начинают накапливаться в ее геноме.
Некоторые нарушения в структуре ДНК ввиду невозможности восстановления их исходного вида замещаются кусочками разной длины из повторяющейся последовательности нуклеотидов - микросателлитов. Например, АТАТАТАТАТ или GGGGGG или AAA. Накопление в ДНК таких микросателлитов в больших количествах, характерно для поломок в системе репарации.
Источник: aquafauna.com
Продолжающееся накопление мутаций в геноме клетки, ассоциированных с нарушениями в системе репарации ДНК, в значительной степени повышает вероятность развития самых разных видов опухолей, в особенности - рака толстой и прямой кишки. Такие колоректальные раки, ассоциированные с микросателлитной нестабильностью (их около 15-20% от прочих колоректальных раков), известны как наследственный или семейный неполипозный рак толстой кишки - синдром Линча. Такие раки часто сочетается с раками других органов, например: рак эндометрия, желудка, тонкой кишки, печени, желчного пузыря, верхних отделов мочевыводящей системы (почечная лоханка и мочеточник), новообразованиями головного мозга (чаще всего глиобластома) и кожи (чаще кератоакантома и аденома сальных желез).
Соответственно, выявление опухолей с микросателлитной нестабильностью играет очень важную роль в раннем выявлении метахронно развивающихся злокачественных опухолей. Для этого используют группу клинических критериев так называемые Bethesda критерии и, гистоморфологические признаки с чувствительностью достигающей 60-90%, в том числе у пациентов, не отвечающих клиническим критериям.
Заподозрить микросателлитную нестабильность в гистологических срезах новообразований толстой кишки можно при выявлении следующих патогистологических признаков:
1. Интратуморальная Т-клеточная лимфоцитарная инфильтрация, в форме лимфоцитов присутствующих в межклеточных промежутках эпителиоцитов опухолевой ткани, в количестве не менее 4 на 10 полей зрения при большом увеличении на срезах окрашенных гематоксилин/эозином.
Автор: Nephron
Источник: en.wikipedia.org
Автор: K Garg, R A Soslow
Источник: J Clin Pathol 2009;62:679-684 Lynch syndrome (hereditary non-polyposis colorectal
cancer) and endometrial carcinoma jcp.bmjjournals.com
На изображении: ммуногистохимическая реакция с анти-CD3 (общий Т клеточный маркер), с контрокрашиванием метиловым зеленым.
Источник: Am J Pathol. Feb 2001; 158(2): 527-535. Histopathological Identification of Colon Cancer with Microsatellite Instability.
Авторы: Julian Alexander, Toshiaki Watanabe, Tsung-Teh Wu, Asif Rashid, Shuan Li, and Stanley R. Hamilton.
Copyright © 2001, American Society for Investigative Pathology
2. Кроноподобная лимфоцитарная инфильтрация, напоминающая трансмуральную лимфоидную инфильтрацию при болезни Крона, в типичных случаях, характеризующаяся очаговыми лимфоидными агрегатами, иногда с формированием герминативных центров расположенных вне фронта опухолевого роста, часто в субсерозном слое кишки, или паракольной клетчатке.
Источник: www.pubcan.org
3. Муцинозная дифференцировка опухолевых клеток.
Источник: pubcan.org
перстневидноклеточная дифференцировка опухолевых клеток.
Источник: surgicalpathologyatlas.com
4. Медуллярная морфология аденокарциномы. Этот признак менее чувствителен чем вышеперечисленные, но зато, - более специфичен и характеризуется наличием опухоли с медуллярными чертами, то есть низко/недифференцированная карцинома с массивной лимфоцитарной инфильтрацией, солидного или даже синцитиального строения. Опухолевые клетки такого новообразования с крупными пузырьковидными ядрами и выраженными ядрышками и массивной лимфоцитарной инфильтрацией.
Источник: Journal of Gastrointestinal Oncology Vol 3, No 3 (September 2012) Colorectal carcinoma: Pathologic aspects
Авторы: Matthew Fleming, Sreelakshmi Ravula, Sergei F. Tatishchev, Hanlin L. Wang
Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, California, USA
Таким образом, конвенциональное патогистологическое исследование наряду с клиническими данными, может оказать помощь в отборе пациентов с колоректальным раком для молекулярно-генетического исследования на предмет наличия этой самой микросателлитной нестабильности.