Белковы феромоны
Белковы они вовсе не потому что моя фамилия. Хотя...
Дисклеймер: Есть мнение, что те, для кого написан этот текст, все равно его читать не будут, мысль понять не захотят и опционально ее переврут. Ну и пусть.
Пролог
Кто-нибудь умный обязательно сейчас прибежит и выстроит очередное соломенное чучело, очередной раз проведу дефиниции в том же смысле, но с другого ракурса:
Хемосигнал - любое вещество, которое животные используют для коммуникации и познания мира.
Феромоны - хемосигналы, реакция на которые (в виде изменения поведения или процесса развития) запрограммирована генетически и не определяется опытом.
Я устал. Но должен повториться во избежание новых соломенных чучел. Я не предлагаю абсолютировать ни насекомых, ни млекопитающих. Я не совсем дебил. Понятно, что крайних абсолютных феромонов или неферомонов не существует, как и точной границы между ними. В поведении вообще все так, без четких границ, и даже DSM-5 сквозит неоднозначными формулировками. При этом единственным признаком, по которому феромон можно назвать феромоном - это показать в эксперименте, что результат его вдыхания запрограммирован и достаточно устойчив к модификации опытом. Потому что если даже эта реакция запрограммирована, но переписывается опытом с первого раза (или до рождения), то никакое это не "запрограммировано", никакой это не феромон, и та самая "эволюционная ценность" такого феромона строго равна нулю. Других вариантов не существует. Феромон - это не наличие предрасположенности или генов, отрицать которые нельзя. Это конкретные проявления конкретной запрограммированной реакции в виде конкретного поведения или процесса развития.
У млекопитающих и даже человека хемосигналы есть. Существование феромонов маловероятно и на данные момент никем не доказано. Что позволяет мне говорить, что их нет, примерно с той же степенью уверенности, с которой мы рассуждаем о безопасности глутамата.
О веществах
В связи с дискуссией о наличии отсутствия феромонов у млекопитающих был неоднократно уличен в игнорировании какого-то консенсуса вокруг существования оных, а так же безосновательном отбросе из дискурса фактов, подтверждающих этот научный консенсус. В ответ опять занудно заявляю, что я не понимаю, как вы измеряете этот "консенсус". Если вы выстраиваете консенсус вокруг несуществующего явления, то это или не консенсус или отстой или консенсус китайских народных докторов вокруг китайской народной медицины. Впрочем, что еще ожидать от вас, считающих факт публикации достаточным основанием для веры.
(иногда они называют консенсусом вот это)
Никакие факты я не отбрасываю. В отличие от вас. Очень внимательно их смотрю и оцениваю. И непременно складываю в специальную папочку с названием: "Здесь феромонов нет". Мне, однако, тоскливо и одиноко, и хочется очень, чтобы люди, рассуждающие о каких-то концепциях вслух, сначала проговаривали свои выступления про себя. Дури от этого в мире меньше не станет, но хотя бы будет немного потише.
О конкретном доказательстве конкретного популяризатора
В отличие от многих топовых популяризаторов, к Маркову я отношусь с уважением, немного даже религиозным. Причина лежит не популяризаторской, но образовательной активности и научной деятельности. В нашей стране не так уж много здравомыслящих преподавателей и ученых. Нам надо их беречь.
Но беречь - не значит поддерживать ерунду.
После примера с эффектом Брюс, в качестве теперь точно однозначного существования феромонов у мышей Марков приводит ссылку на работу, выпущенную сиквелом к другой работе. Обе работы обубликованы в Нейчур, что показательно (есть еще и третья, но о ней не в этот раз). В них исследователи обнаруживают в слезных железах самцов мышей белок массой 7 кДа, который селективно связывается с рецептором в вомероназальном органе самки, который посылает сигнал в мозг, который меняет поведение особи. Из этого делается вывод, что белок является феромоном.
Вы вряд ли удивитесь, но я не согласен с выводами. Но не потому, что я не могу поступиться принципами, а потому что у меня есть что возразить по фактам.
Отмечу, что сама политика Нейчур (печатать только сенсационные новые находки) приводит к тому, что в журнале систематически печатается антинаучная фигня, которая иногда отзывается, но чаще нет, фигней быть не переставая и пополняя архив науки высокоимпактным мусором. Если работа напечатана в Нейчур - то это не значит, что работа несет истину. Наоборот, это повод усилить скептицизм, особенно, если, как в этом случае, независимых подтверждений находкам не было. Данное соображение, конечно, не значит, что работы ошибочны, но намекает, что не стоит верить всему, что напечатано, даже если в научном журнале.
Для тех, кому читать совсем лень:
Авторы заявляют об обнаружении у мышей феромонов. Приводят какие-то данные, которые не противоречат тестируемой гипотезе наличия феромонов. Проблема в том, что эти же данные не противоречат и гипотезе отсутствия феромонов. Нулевой гипотезе, которую требуется отбросить. Работы вообще не позволяют надежно отличить наличие феромонов от их отсутствия. К сожалению, это типичная ситуация в современной науке, когда реагентов и времени потрачено много, но смысла не получено, а публиковаться надо, и приходится этот смысл придумывать. Странные данные проходят peer-review, публикуются и расходятся по умам вроде серьезных ученых и их поклонников. Иными словами, в Нейчур очередной раз напечатали какую-то антинаучную хрень, но все довольны, потому что "в Нейчур фигни не печатают" (с).
Можно перематывать до таблицы в конце текста.
Для тех, кому читать не лень и кто хочет разобраться.
Короткий глоссарий
ESP - семейство белков, выделяемых слезными железами (вероятно, не только ими) мышей
ESP1 - белок, "феромонные" свойства которого "установлены" в работе
V2Rp5 - рецептор в вомероназальном органе мышей, отвечающий за контакт с ESP1
C57BL - основная линия мышей, использованная в эксперименте. Самцы этой линии не вырабатывают ESP1
Slc:ICR - линия мышей, самцы которой не вырабатывают ESP1
BALB - линия мышей, самцы которой вырабатывают ESP1
Аргументы "за" феромоны
Аргумент "за" номер один
Первая работа полностью и значительная часть второй объясняют, что:
- В вомероназальном органе мыши есть специальный рецептор с названием V2Rp5
- В слезных выделениях некоторых линий мышей есть белок массой 7000 и названием ESP1, который нарекли феромоном.
- Феромон умеет селективно связываться с рецептором
- Рецептор сигналит прямо в мозг, причем самцам он сигналит не так, как самкам.
Я не очень разбираюсь в мозгохимии и мозгобиологии и методологию этой части приму на веру. Тем более что эта часть не важна.
Аргумент "за" номер два
Он следует из центрального эксперимента работы и является центральным в доказательстве наличия.
В клетку к девственной самке линии C57BL клали ватку, смоченную очень раствором ESP1 или других белков или просто мышиной мочи или ничем. Выдерживали самку наедине с ваткой полчаса, после чего подсаживали самца (линии SLc:ICR, не выделяющего феромон) и наблюдали проявления взаимности.
Рис. 1. Схема главного эксперимента
Оказалось, что если в клетку класть ватку с ESP1, то самки гораздо чаще становятся в позу "готовности", и процесс совокупления наблюдается чаще. Для того, чтобы проверить свое предположение, была сделана специальная ГМ-мышь со сломанным рецептором V2Rp5, самки которых не меняли свое поведение в ответ на наличие в клетке ватки с "феромоном" ESP1. Поскольку самки были девственны, а самцы линии C57BL феромона ESP1 не выделяют, то обусловленность реакции опытом можно исключить. Круто.
Рис. 2. Количество попыток залезть на самку. Статистических различий между группами не найдено
Рис. 3. % ответного согласия самки (лордоза) на подходы самца. Наблюдается статистически значимая разница в поведении (p < 0.01) для экспериментов с ESP1, а так же между натуральными самками с рабочим и ГМ-самками со сломанным рецепторами V2Rp5.
.
Рис. 4. % успешных совокуплений. Наблюдается то же самое, что и на рис.3.
Все вроде чисто.
Аргумент "за" номер три
Самцов линии BALB (выделяют феромон) и C57BL (не выделяют феромон) выдерживали в клетках по 24 часа, после чего подсаживали к ним самок (девственных или нет - не отмечается) C57BL.
Рис. 5. Схема эксперимента по сравнению реакции самок на самцов с и без феромона.
По результатам оказывается, что поза "готовности" и успешное спаривание наблюдается чаще, если самец с феромонами. Что должно подтверждать, что феромоны имеют значение.
Рис. 6. Более лучший частый секс когда секс с феромонами.
Здесь тоже вроде все чисто и вроде как доказывает наличие.
Аргументы "против" аргументов "за"
Аргумент против номер ноль
Есть одна проблема.
Чтобы феромон подействовал на рецептор, он должен как-то попасть на рецептор. Попадает он обычно через воздух.
(феромон здорового человека должен быть не только секси, но и летуч)
А попасть он никак не может, поскольку его мало, это белок, у него масса 7000 и он нелетуч. Cовсем. Сколько его может попасть в нос мыши с пропитанной раствором ватки - даже не загадка, а судьба. Столько же, сколько интерферона попадет к вам в организм из таблетки анаферона. В своей первой работе авторы говорят, что вообще, теоретически это возможно, да, потому что с помощью белков умеют общаться в головастики.
Головастии ААААА!!!111
Конечно головастики могут, потому что проклятые ихтиандры в воде плавают. Там, в воде, летучесть заменяется растворимостью, а некоторые белки, очевидно, растворимы. Мыши не живут в воде, чуваки!! Мыши дышат воздухом!!! И в этом воздухе белок не растворим, в смысле не летуч. Чуть меньше летуч, чем металлическое золото но чуть более, чем действующее вещество оциллококцинума.
И судя по схеме расположения вомероназального органа мыши внутри мыши надо очень сильно потрудиться, чтобы доставить тяжеленное нелетучее вещество к этому органу. Например шприцом.
VNO = вомероназальный орган
В последующих работах авторы свою ошибку поняли и на головастиков не ссылаются. Они просто утверждают, что белок эффективно модифицирует поведение животных через попадание в вомероназальный орган. Отлично. Так намного лучше и понятнее всем стало.
Александр Марков тоже от этого лишнего вопроса отмахивается словами "неважно, как-то попадает". Мне такие отмашки не нравятся, ибо ненаучны и до крови в ушах напоминают астрологов и гомеопатов с их "неважно, как-то работает".
Нет, Александр, так нельзя, никому нельзя. Не мне вас учить, но вопрос "как" всегда имеет значение. Это - важно.
Безусловно, любое явление существует независимо от наших знаний о его механизме. Но мы то здесь не за философию трем, а за научный подход. А научный подход считает, что правдоподобность механизма явления напрямую зависит количество скепсиса, предъявляемого к его существованию. Об этом говорит и Байес с его формулой научного метода, и Саган с его "extraordinary claims", которые таки требуют нехилых доказательств. А Иоаннидис еще и показывает расчетами. Чем менее вероятно предположение в предпосылках, тем вероятнее, что положительный результат на самом деле ложноположительный шум или в тыщу раз переоценен и не воспроизведется. Например с гомеопатией, априорная вероятность лечебной силы которой стремится к нулю, любой положительный результат клинических исследований с вероятностью примерно 100% будет ложноположительным. Ну или просто жульничеством.
Но ок, не будем настаивать на априориях и выборках и допустим, что белок таки как-то попадает на рецептор. Посмотрим, что же было дальше ибо дальше тоже круто.
Аргументы "против" аргумента "за" номер 1
Есть такая логическая ошибка - ошибка техасского снайпера. Сначала стрельнуть в стену, потом вокруг нее нарисовать мишень и заявить: "Я попал!!". И не каждый сразу сообразит, что это всего лишь попадание пальцем в небо.
Эта ошибка очень распространена, в том числе у биологизаторов разного рода. Они очень любят сначала сделать какой нибудь эксперимент, а уже потом придумать гипотезу, которую этот эксперимент подтвердил. Так же удобнее?
В нашем случае достоверно известно, что рецепторы в ВНО (обонятельном эпителии тоже) достаточно многозадачны, могут связываться с разными соединениями. В принципе, практически любое соединение, запущенное в нос, найдет себе цель, в ВНО или в обонятельном эпителии. Эволюция рецепторов сделала их такими, предоставив возможность реагировать на одни вещества и не реагировать на другие. Вы нюхаете киви - некторые рецепторы реагируют, другие - нет. Вы нюхаете ваниль - история повторяется, но уже с другими рецепторами. Найти рецептор, который связывается с ванилином - нет проблем.
Сделать из этого вывод, что ванилин - это феромон?
Извините, но это насилие над здравым смыслом и собой. Не позволяйте насиловать здравый смысл и себя.
А что касается поступления сигнала прямо в мозг...самим то не смешно?
Не в жопу же ему поступать. Хотя, злые языки говорят, у мух бывает подобное. Но мухи, в отличие от мышей, умеют нюхать ногами и жопой, да и наличие феромонов у них дополнительных доказательств не требует.
Соображение, что из вомероназального органа импульсы движутся и обрабатываются как-то отлично, чем сигналы от обонятельного эпителия, тоже весьма капитанское. Конечно, пути могут и будут отличаться. Эволюция вообще штука нелинейная и разные органы коннектировала между собой по-разному. Болевые, слуховые, осязательные и прочие сигналы - они все движутся своими путями. Может, они все - феромоны?
Нет. Феромоны - это вообще не то, куда попал сигнал и каким путем он пошел. Это даже не селективность связывания с рецептором. Феромон - это что сигнал означает и какой эффект производит. Дискуссия вокруг функций вомероназального органа вообще к наличию феромонов отношение имеет отдаленное.
Аргумент "против" аргумента "за" номер 2
Вы наверное уже ожидаете, что я сейчас сошлюсь на рис 1-3, и буду придираться к столбикам и нудно рассказывать, что изменение количества успешных совокуплений с 10-20% до 50% не очень важно, что это не доказывает наличие феромонов в узком (и верном) смысле определения, вообще непонятно, может тут задействован опыт бла бла бла.
Обломайтесь.
Да, мне не очень все это понятно, данные странные, показатели странные, некоторые графики противоречат сами себе. Вместо реальных цифр по отдельным мышам - усредненные проценты по группам из 4-9 животных и неизменные p-values. И наплевать всем, что малые выборки и низкая статистическая мощность почти гарантируют генерацию лажи в этом случае. Но пусть, в данном случае пойду против себя и закрою на это глаза.
Патамушта:
Во - первых, и без этого результаты можно объяснить без привлечения концепции феромонов, например "избеганием инбридинга" (но об этом ближе к концу).
Во - вторых, главная проблема здесь не имеет прямого отношения к биологии или химии.
Чтобы в этом убедиться, нам нужно вспомнить о проблеме множественных сравнений. Вы наверное слышали о таком, отчасти, из печально известной работы Сералини (к ней мы тоже вернемся позже), в которой в частности игнорирование этой проблемы привело к доказательству вреда ГМО. Если не слышали, то про проблему я писал в прошлой жизни здесь, а про Сералини и проблему - тов.Панчин у себя в книге. Только ленивый не писал про Сералини. В общем, имеет смысл ознакомиться, там не так все сложно, а от буллшита защищает часто. Игнорированием проблемы множественных сравнений очень часто пользуются служители культа p-value, иногда даже относительно честные. Ибо оно (игнорирование) легко помогает доказать, что добытые результаты достойны статистической значимости.
В данной работе наличие множественные сравнения можно не заметить сразу, ибо измерений было только 3, и, вроде это простительно. Но стоит добраться до дополнительных материалов к статье, как обнаруживается еще 7 штук измеряемых параметров:
Итого всего 10. Это только те данные, о которых сообщили исследователи.
Конечно, нельзя говорить, что данные получены прямо совсем случайно. Но можно говорить, что они не позволяют отбросить нулевую гипотезу даже сектантам из секты свидетелей p-value, ибо заявленная в работе значимость p < 0.01, при должной коррекции становится очень даже случайной и не значимой.
Повторимся, что в каждой группе были считанные единицы (4-9) животных, мы не знаем, в какой сколько. Считать p-value в таких условиях вообще нонсенс, хотя и мейнстримовый. Было бы здорово вместо этого просто посмотреть на индивидуальные, по каждой отдельной мышке, цифры. Это позволило бы убедиться, например, что ESP1 действительно вызывает сходное желание у каждой мыши. Что результаты не являются лишь усреднением с аутлаером. как уже было в Нейчур-истории с человеческими феромонами менструальной синхронизации. В тот раз работа которая получила примерно тыщу цитирований, но даже после демонсрации буллшитности гордо не отозвана и продолжает получать цитирования.
Потому что в Нейчур фигни не печатают (с).
Про возможные ошибку, вызванные незаслепленностью экспериментатора знающего о целях эксперимента, и о том, что часть (как правило не очень удобных) данных могла просто не попасть в работу я лучше промолчу. Сделаю вид,как будто это встречается редко, а в Нейчур вообще не встречается.
Аргумент против номер 3
Мой любимый момент. За который всем должно быть стыдно. Чтобы вам не отматывать наверх, я повторю здесь рисунок 6.
Рис. 6. Более лучший секс в случае секса с самцами с феромонами.
Напомню, что данная картинка описывает половое взаимодействие полноценных самок линии C57BL подсаженных в клетку с самцами C57BL (не выделяют "феромон") или самцами BALB (выделяют "феромон"). Не спрашивайте меня, почему внутри одного вида мышей разные сорта линии выделяют или выделяют феромон, если феромон - это все таки внутривидовой, а не индивидуальный признак.
Рисунок. 7. Наличие (темные пятна) и отсутствие (отстуствие пятен) феромона ESP1 в выделениях мышей разных линий.
Половина тестированных в работе линий мышей ESP1 вообще не продуцируют. Как бедному читателю понять пассаж, когда авторы работы пишут, что реакция на феромон генетическая и "well conserved", но наличие самого феромона вообще не обязательно? Это как же блеать так может быть? Интересно, в этом есть какая-то эволюционная ценность?
Конечно есть. Мы же можем незамутненным взглядом видеть из графика на рис.6, что секс происходит чаще и успешней, если секс происходит с под действием веществ. Феромоны активируют либидо!!! Феромоны!!!
Феромоны!!!
Или нет.
Другая школа мысли, нехило сейчас должна была бы зажечь лампочку встроенного дерьмометра при наличии встроенного дерьмометра. Хотя бы намекнуть, что линии лабораторных животных являются весьма гомозиготными и почти клонами. Что позволяет нам без привлечения лишних сущностей переформулировать вывод.
Было: "феромон повышает либидо" в силу характерного действия феромонов.
Стало: "мыши не хотят трахаться со своими близнецами" в силу избегания инбридинга, реализуемого, вероятно, через механизм распознавания родственников.
Не "феромон" повышает сексуальную привлекательность партнера, а распознанная генетическая близость партнера - снижает и не способствует гармоничному секесу.
Мне кажется, что второе соображение более простое, понятное, изученное, не нуждается в испарении белков и феромонах. Первое же просто кричит о бритве старика Оккама. Странно, что это капитанское соображение не пришло никому в голову.
Если же белки все же испаряются или иным образом, "неважно как" (с) попадают в ВНО, и заставить себя поверить в статистику, то "распознаванием родственников" легко объясняются и результаты "центрального" эксперимента. Пептиды ESP присутствуют у мышей в ассортименте (в работе есть про это) и и каждая линия (читай: каждая генетически отличная мышь) имеет свой собственный репертуар. Так что да, ESP1 может (в теории) быть характерным признаком, по которому самка конкретной линии решает, что конкретный самец - не ее клон и можно. Хемосигнал - да. Феромон - нет. Как и запах бомжа в метро, и запах вашего ребенка.
В итоге, даже если мы закроем глаза на все, что не вяжется, то все равно ничего не связывается и обещанной "однозначности" не наблюдается. Меня лично это не удивляет. Все, без исключения работы, которые "однозначно доказывают наличие у млекопитающих феромонов" на поверку оказывались именно такой странной смесью коней, людей и их навоза, доказывающей лишь желание авторов опубликоваться погромче.
А ведь именно здесь и могли пригодиться ГМ-мыши.
Надо было не болтать джигурдой, а взять линию мышей с феромонами (пусть тех же BALB), и сломать у них не ген рецептора (как в центральном эксперименте), но "ген феромона". И подсаживать к ним девственных самок C57BL. Смотреть на различия между полноценными BALB, и лишенными способности выделять "феромон". У нас появилась бы возможность нивелировать фактор "избегания инбридинга", а заодно отличить ускользающую генетическую программу от опыта.
Аргумент номер 4: Мотивированное мышление.
Наверняка кто-то сейчас скажет, что аргумент против аргумента номер 2 - полная фигня и мое субъективное предвзятое мотивированное мнение критикана и доебживание до мышей. Это правда, и мыши здесь есть, только я склонен называть это скептицизмом.
Я с величайшим удовольствием прочитал все дискуссии по поводу недавнего феромоносрача, впитал обвинения в критиканстве и не случайно упомянул выше работу Сералини. В завершении этого скучного текста и представляю на ваш обзор сравнительную таблицу, которая, возможно, поможет вам понять разницу: что есть критиканство, а что - скептицизм. Кто в этой дискуссии критикан - решайте самостоятельно, не маленькие. Но помните, что надетый крест не очень сочетается со спущенными трусами.
Работа Сералини про ГМО и крыс
Работа из сабжа про феромоны и мышей
Априорная вероятность существования найденного результата
Примерно равна нулю. Не известно правдоподобного механизма, согласно которому ГМО могут вызывать рак, и существуют доказательства того, что ГМО не отличаются от не ГМО
Примерно равна нулю. Не известно правдоподобного механизма, позволяющего нелетучему белку массой 7 кДа из раствора очень низких концентраций попасть на рецептор.
Отношение авторов работы к низкой априорной вероятности
Мы не знаем как, но это не важно, главное что у нас есть результат
Мы не знаем как, но это не важно, главное, что у нас есть результат
Проблема множественных сравнений в центральном эксперименте
Проигнорирована с целью получения статистически значимых результатов
Проигнорирована с целью получения статистически значимых результатов
Статистическая мощность, количество экспериментальных групп и количество животных в каждой (в "центральном" эксперименте)
Не фонтан. 10 групп по 10 животных.
Еще меньше фонтан. 9 групп по 4-9 животных.
Отношение других ученых к полученным результатам
Критика за ненаучный подход с последующим отзывом статьи
Признание результатов и многократное цитирование
Отношение популяризаторов к полученным результатам
Уроды!!! Они не доказали наличие вреда у ГМО
Красавцы!!! Они доказали наличие феромонов у мышей
Отношение аудитории популяризаторов к критикам работы
Отличный чувак
Какой-то придурок
Отношение общества в целом к работе
И сторонники, и противники ГМО еще больше убедились в правильности своих точек зрения.
Всем пофиг
Эпилог
В слезах самцов одной из линий мышей обнаружили белок, который отсутствует у других линий мышей. Гипотетизировали, что этот белок летуч и попадает самке в вомероназальный орган, в котором нашли рецептор, с которым он связывается. Пару экспериментов, в которых отстойная статистика возможно подтвердила существование у мышей механизма распознавания родственников. Но, поскольку это слишком недостойно, постулировали белок феромоном.
Мне эта неведомая фигня уже порядком поднадоела.
Но я слово держу и готов к обсуждению любой другой работы, в которой "достоверно обнаружено наличие феромонов". Но есть просьба. Давайте уважать друг друга. К сожалению любой человек, особенно популяризатор, способен за 5 минут сгенерировать столько бреда, который невозможно разобрать за неделю и уж точно невозможно никак вытравить потом из аудитории. Прежде чем бросать ссылкой, прочитайте ее, не только абстракт, но статью полностью (Элбакян вам в помощь), отрефлексируйте ее и докладайте со смыслом. Поймите уже, наконец, дорогие биологи и сочувствующие, что наличие слова "феромоны" в названии статьи не означает их наличия, а наличие факта публикации в Нейчур мало сообщает нам о научной ценности этой статьи.
Напомню, что наука - это не про то, во что вам хочется верить или кем вам хочется казаться. Она не про то, что люди пишут в научные журналы или блоги. Наука - это про то, что есть на самом деле.
(рекурсивная ссылка на этот же пост в фейсбуке)
Дисклеймер: Есть мнение, что те, для кого написан этот текст, все равно его читать не будут, мысль понять не захотят и опционально ее переврут. Ну и пусть.
Пролог
Кто-нибудь умный обязательно сейчас прибежит и выстроит очередное соломенное чучело, очередной раз проведу дефиниции в том же смысле, но с другого ракурса:
Хемосигнал - любое вещество, которое животные используют для коммуникации и познания мира.
Феромоны - хемосигналы, реакция на которые (в виде изменения поведения или процесса развития) запрограммирована генетически и не определяется опытом.
Я устал. Но должен повториться во избежание новых соломенных чучел. Я не предлагаю абсолютировать ни насекомых, ни млекопитающих. Я не совсем дебил. Понятно, что крайних абсолютных феромонов или неферомонов не существует, как и точной границы между ними. В поведении вообще все так, без четких границ, и даже DSM-5 сквозит неоднозначными формулировками. При этом единственным признаком, по которому феромон можно назвать феромоном - это показать в эксперименте, что результат его вдыхания запрограммирован и достаточно устойчив к модификации опытом. Потому что если даже эта реакция запрограммирована, но переписывается опытом с первого раза (или до рождения), то никакое это не "запрограммировано", никакой это не феромон, и та самая "эволюционная ценность" такого феромона строго равна нулю. Других вариантов не существует. Феромон - это не наличие предрасположенности или генов, отрицать которые нельзя. Это конкретные проявления конкретной запрограммированной реакции в виде конкретного поведения или процесса развития.
У млекопитающих и даже человека хемосигналы есть. Существование феромонов маловероятно и на данные момент никем не доказано. Что позволяет мне говорить, что их нет, примерно с той же степенью уверенности, с которой мы рассуждаем о безопасности глутамата.
О веществах
В связи с дискуссией о наличии отсутствия феромонов у млекопитающих был неоднократно уличен в игнорировании какого-то консенсуса вокруг существования оных, а так же безосновательном отбросе из дискурса фактов, подтверждающих этот научный консенсус. В ответ опять занудно заявляю, что я не понимаю, как вы измеряете этот "консенсус". Если вы выстраиваете консенсус вокруг несуществующего явления, то это или не консенсус или отстой или консенсус китайских народных докторов вокруг китайской народной медицины. Впрочем, что еще ожидать от вас, считающих факт публикации достаточным основанием для веры.
(иногда они называют консенсусом вот это)
Никакие факты я не отбрасываю. В отличие от вас. Очень внимательно их смотрю и оцениваю. И непременно складываю в специальную папочку с названием: "Здесь феромонов нет". Мне, однако, тоскливо и одиноко, и хочется очень, чтобы люди, рассуждающие о каких-то концепциях вслух, сначала проговаривали свои выступления про себя. Дури от этого в мире меньше не станет, но хотя бы будет немного потише.
О конкретном доказательстве конкретного популяризатора
В отличие от многих топовых популяризаторов, к Маркову я отношусь с уважением, немного даже религиозным. Причина лежит не популяризаторской, но образовательной активности и научной деятельности. В нашей стране не так уж много здравомыслящих преподавателей и ученых. Нам надо их беречь.
Но беречь - не значит поддерживать ерунду.
После примера с эффектом Брюс, в качестве теперь точно однозначного существования феромонов у мышей Марков приводит ссылку на работу, выпущенную сиквелом к другой работе. Обе работы обубликованы в Нейчур, что показательно (есть еще и третья, но о ней не в этот раз). В них исследователи обнаруживают в слезных железах самцов мышей белок массой 7 кДа, который селективно связывается с рецептором в вомероназальном органе самки, который посылает сигнал в мозг, который меняет поведение особи. Из этого делается вывод, что белок является феромоном.
Вы вряд ли удивитесь, но я не согласен с выводами. Но не потому, что я не могу поступиться принципами, а потому что у меня есть что возразить по фактам.
Отмечу, что сама политика Нейчур (печатать только сенсационные новые находки) приводит к тому, что в журнале систематически печатается антинаучная фигня, которая иногда отзывается, но чаще нет, фигней быть не переставая и пополняя архив науки высокоимпактным мусором. Если работа напечатана в Нейчур - то это не значит, что работа несет истину. Наоборот, это повод усилить скептицизм, особенно, если, как в этом случае, независимых подтверждений находкам не было. Данное соображение, конечно, не значит, что работы ошибочны, но намекает, что не стоит верить всему, что напечатано, даже если в научном журнале.
Для тех, кому читать совсем лень:
Авторы заявляют об обнаружении у мышей феромонов. Приводят какие-то данные, которые не противоречат тестируемой гипотезе наличия феромонов. Проблема в том, что эти же данные не противоречат и гипотезе отсутствия феромонов. Нулевой гипотезе, которую требуется отбросить. Работы вообще не позволяют надежно отличить наличие феромонов от их отсутствия. К сожалению, это типичная ситуация в современной науке, когда реагентов и времени потрачено много, но смысла не получено, а публиковаться надо, и приходится этот смысл придумывать. Странные данные проходят peer-review, публикуются и расходятся по умам вроде серьезных ученых и их поклонников. Иными словами, в Нейчур очередной раз напечатали какую-то антинаучную хрень, но все довольны, потому что "в Нейчур фигни не печатают" (с).
Можно перематывать до таблицы в конце текста.
Для тех, кому читать не лень и кто хочет разобраться.
Короткий глоссарий
ESP - семейство белков, выделяемых слезными железами (вероятно, не только ими) мышей
ESP1 - белок, "феромонные" свойства которого "установлены" в работе
V2Rp5 - рецептор в вомероназальном органе мышей, отвечающий за контакт с ESP1
C57BL - основная линия мышей, использованная в эксперименте. Самцы этой линии не вырабатывают ESP1
Slc:ICR - линия мышей, самцы которой не вырабатывают ESP1
BALB - линия мышей, самцы которой вырабатывают ESP1
Аргументы "за" феромоны
Аргумент "за" номер один
Первая работа полностью и значительная часть второй объясняют, что:
- В вомероназальном органе мыши есть специальный рецептор с названием V2Rp5
- В слезных выделениях некоторых линий мышей есть белок массой 7000 и названием ESP1, который нарекли феромоном.
- Феромон умеет селективно связываться с рецептором
- Рецептор сигналит прямо в мозг, причем самцам он сигналит не так, как самкам.
Я не очень разбираюсь в мозгохимии и мозгобиологии и методологию этой части приму на веру. Тем более что эта часть не важна.
Аргумент "за" номер два
Он следует из центрального эксперимента работы и является центральным в доказательстве наличия.
В клетку к девственной самке линии C57BL клали ватку, смоченную очень раствором ESP1 или других белков или просто мышиной мочи или ничем. Выдерживали самку наедине с ваткой полчаса, после чего подсаживали самца (линии SLc:ICR, не выделяющего феромон) и наблюдали проявления взаимности.
Рис. 1. Схема главного эксперимента
Оказалось, что если в клетку класть ватку с ESP1, то самки гораздо чаще становятся в позу "готовности", и процесс совокупления наблюдается чаще. Для того, чтобы проверить свое предположение, была сделана специальная ГМ-мышь со сломанным рецептором V2Rp5, самки которых не меняли свое поведение в ответ на наличие в клетке ватки с "феромоном" ESP1. Поскольку самки были девственны, а самцы линии C57BL феромона ESP1 не выделяют, то обусловленность реакции опытом можно исключить. Круто.
Рис. 2. Количество попыток залезть на самку. Статистических различий между группами не найдено
Рис. 3. % ответного согласия самки (лордоза) на подходы самца. Наблюдается статистически значимая разница в поведении (p < 0.01) для экспериментов с ESP1, а так же между натуральными самками с рабочим и ГМ-самками со сломанным рецепторами V2Rp5.
.
Рис. 4. % успешных совокуплений. Наблюдается то же самое, что и на рис.3.
Все вроде чисто.
Аргумент "за" номер три
Самцов линии BALB (выделяют феромон) и C57BL (не выделяют феромон) выдерживали в клетках по 24 часа, после чего подсаживали к ним самок (девственных или нет - не отмечается) C57BL.
Рис. 5. Схема эксперимента по сравнению реакции самок на самцов с и без феромона.
По результатам оказывается, что поза "готовности" и успешное спаривание наблюдается чаще, если самец с феромонами. Что должно подтверждать, что феромоны имеют значение.
Рис. 6. Более лучший частый секс когда секс с феромонами.
Здесь тоже вроде все чисто и вроде как доказывает наличие.
Аргументы "против" аргументов "за"
Аргумент против номер ноль
Есть одна проблема.
Чтобы феромон подействовал на рецептор, он должен как-то попасть на рецептор. Попадает он обычно через воздух.
(феромон здорового человека должен быть не только секси, но и летуч)
А попасть он никак не может, поскольку его мало, это белок, у него масса 7000 и он нелетуч. Cовсем. Сколько его может попасть в нос мыши с пропитанной раствором ватки - даже не загадка, а судьба. Столько же, сколько интерферона попадет к вам в организм из таблетки анаферона. В своей первой работе авторы говорят, что вообще, теоретически это возможно, да, потому что с помощью белков умеют общаться в головастики.
Головастии ААААА!!!111
Конечно головастики могут, потому что проклятые ихтиандры в воде плавают. Там, в воде, летучесть заменяется растворимостью, а некоторые белки, очевидно, растворимы. Мыши не живут в воде, чуваки!! Мыши дышат воздухом!!! И в этом воздухе белок не растворим, в смысле не летуч. Чуть меньше летуч, чем металлическое золото но чуть более, чем действующее вещество оциллококцинума.
И судя по схеме расположения вомероназального органа мыши внутри мыши надо очень сильно потрудиться, чтобы доставить тяжеленное нелетучее вещество к этому органу. Например шприцом.
VNO = вомероназальный орган
В последующих работах авторы свою ошибку поняли и на головастиков не ссылаются. Они просто утверждают, что белок эффективно модифицирует поведение животных через попадание в вомероназальный орган. Отлично. Так намного лучше и понятнее всем стало.
Александр Марков тоже от этого лишнего вопроса отмахивается словами "неважно, как-то попадает". Мне такие отмашки не нравятся, ибо ненаучны и до крови в ушах напоминают астрологов и гомеопатов с их "неважно, как-то работает".
Нет, Александр, так нельзя, никому нельзя. Не мне вас учить, но вопрос "как" всегда имеет значение. Это - важно.
Безусловно, любое явление существует независимо от наших знаний о его механизме. Но мы то здесь не за философию трем, а за научный подход. А научный подход считает, что правдоподобность механизма явления напрямую зависит количество скепсиса, предъявляемого к его существованию. Об этом говорит и Байес с его формулой научного метода, и Саган с его "extraordinary claims", которые таки требуют нехилых доказательств. А Иоаннидис еще и показывает расчетами. Чем менее вероятно предположение в предпосылках, тем вероятнее, что положительный результат на самом деле ложноположительный шум или в тыщу раз переоценен и не воспроизведется. Например с гомеопатией, априорная вероятность лечебной силы которой стремится к нулю, любой положительный результат клинических исследований с вероятностью примерно 100% будет ложноположительным. Ну или просто жульничеством.
Но ок, не будем настаивать на априориях и выборках и допустим, что белок таки как-то попадает на рецептор. Посмотрим, что же было дальше ибо дальше тоже круто.
Аргументы "против" аргумента "за" номер 1
Есть такая логическая ошибка - ошибка техасского снайпера. Сначала стрельнуть в стену, потом вокруг нее нарисовать мишень и заявить: "Я попал!!". И не каждый сразу сообразит, что это всего лишь попадание пальцем в небо.
Эта ошибка очень распространена, в том числе у биологизаторов разного рода. Они очень любят сначала сделать какой нибудь эксперимент, а уже потом придумать гипотезу, которую этот эксперимент подтвердил. Так же удобнее?
В нашем случае достоверно известно, что рецепторы в ВНО (обонятельном эпителии тоже) достаточно многозадачны, могут связываться с разными соединениями. В принципе, практически любое соединение, запущенное в нос, найдет себе цель, в ВНО или в обонятельном эпителии. Эволюция рецепторов сделала их такими, предоставив возможность реагировать на одни вещества и не реагировать на другие. Вы нюхаете киви - некторые рецепторы реагируют, другие - нет. Вы нюхаете ваниль - история повторяется, но уже с другими рецепторами. Найти рецептор, который связывается с ванилином - нет проблем.
Сделать из этого вывод, что ванилин - это феромон?
Извините, но это насилие над здравым смыслом и собой. Не позволяйте насиловать здравый смысл и себя.
А что касается поступления сигнала прямо в мозг...самим то не смешно?
Не в жопу же ему поступать. Хотя, злые языки говорят, у мух бывает подобное. Но мухи, в отличие от мышей, умеют нюхать ногами и жопой, да и наличие феромонов у них дополнительных доказательств не требует.
Соображение, что из вомероназального органа импульсы движутся и обрабатываются как-то отлично, чем сигналы от обонятельного эпителия, тоже весьма капитанское. Конечно, пути могут и будут отличаться. Эволюция вообще штука нелинейная и разные органы коннектировала между собой по-разному. Болевые, слуховые, осязательные и прочие сигналы - они все движутся своими путями. Может, они все - феромоны?
Нет. Феромоны - это вообще не то, куда попал сигнал и каким путем он пошел. Это даже не селективность связывания с рецептором. Феромон - это что сигнал означает и какой эффект производит. Дискуссия вокруг функций вомероназального органа вообще к наличию феромонов отношение имеет отдаленное.
Аргумент "против" аргумента "за" номер 2
Вы наверное уже ожидаете, что я сейчас сошлюсь на рис 1-3, и буду придираться к столбикам и нудно рассказывать, что изменение количества успешных совокуплений с 10-20% до 50% не очень важно, что это не доказывает наличие феромонов в узком (и верном) смысле определения, вообще непонятно, может тут задействован опыт бла бла бла.
Обломайтесь.
Да, мне не очень все это понятно, данные странные, показатели странные, некоторые графики противоречат сами себе. Вместо реальных цифр по отдельным мышам - усредненные проценты по группам из 4-9 животных и неизменные p-values. И наплевать всем, что малые выборки и низкая статистическая мощность почти гарантируют генерацию лажи в этом случае. Но пусть, в данном случае пойду против себя и закрою на это глаза.
Патамушта:
Во - первых, и без этого результаты можно объяснить без привлечения концепции феромонов, например "избеганием инбридинга" (но об этом ближе к концу).
Во - вторых, главная проблема здесь не имеет прямого отношения к биологии или химии.
Чтобы в этом убедиться, нам нужно вспомнить о проблеме множественных сравнений. Вы наверное слышали о таком, отчасти, из печально известной работы Сералини (к ней мы тоже вернемся позже), в которой в частности игнорирование этой проблемы привело к доказательству вреда ГМО. Если не слышали, то про проблему я писал в прошлой жизни здесь, а про Сералини и проблему - тов.Панчин у себя в книге. Только ленивый не писал про Сералини. В общем, имеет смысл ознакомиться, там не так все сложно, а от буллшита защищает часто. Игнорированием проблемы множественных сравнений очень часто пользуются служители культа p-value, иногда даже относительно честные. Ибо оно (игнорирование) легко помогает доказать, что добытые результаты достойны статистической значимости.
В данной работе наличие множественные сравнения можно не заметить сразу, ибо измерений было только 3, и, вроде это простительно. Но стоит добраться до дополнительных материалов к статье, как обнаруживается еще 7 штук измеряемых параметров:
Итого всего 10. Это только те данные, о которых сообщили исследователи.
Конечно, нельзя говорить, что данные получены прямо совсем случайно. Но можно говорить, что они не позволяют отбросить нулевую гипотезу даже сектантам из секты свидетелей p-value, ибо заявленная в работе значимость p < 0.01, при должной коррекции становится очень даже случайной и не значимой.
Повторимся, что в каждой группе были считанные единицы (4-9) животных, мы не знаем, в какой сколько. Считать p-value в таких условиях вообще нонсенс, хотя и мейнстримовый. Было бы здорово вместо этого просто посмотреть на индивидуальные, по каждой отдельной мышке, цифры. Это позволило бы убедиться, например, что ESP1 действительно вызывает сходное желание у каждой мыши. Что результаты не являются лишь усреднением с аутлаером. как уже было в Нейчур-истории с человеческими феромонами менструальной синхронизации. В тот раз работа которая получила примерно тыщу цитирований, но даже после демонсрации буллшитности гордо не отозвана и продолжает получать цитирования.
Потому что в Нейчур фигни не печатают (с).
Про возможные ошибку, вызванные незаслепленностью экспериментатора знающего о целях эксперимента, и о том, что часть (как правило не очень удобных) данных могла просто не попасть в работу я лучше промолчу. Сделаю вид,как будто это встречается редко, а в Нейчур вообще не встречается.
Аргумент против номер 3
Мой любимый момент. За который всем должно быть стыдно. Чтобы вам не отматывать наверх, я повторю здесь рисунок 6.
Рис. 6. Более лучший секс в случае секса с самцами с феромонами.
Напомню, что данная картинка описывает половое взаимодействие полноценных самок линии C57BL подсаженных в клетку с самцами C57BL (не выделяют "феромон") или самцами BALB (выделяют "феромон"). Не спрашивайте меня, почему внутри одного вида мышей разные сорта линии выделяют или выделяют феромон, если феромон - это все таки внутривидовой, а не индивидуальный признак.
Рисунок. 7. Наличие (темные пятна) и отсутствие (отстуствие пятен) феромона ESP1 в выделениях мышей разных линий.
Половина тестированных в работе линий мышей ESP1 вообще не продуцируют. Как бедному читателю понять пассаж, когда авторы работы пишут, что реакция на феромон генетическая и "well conserved", но наличие самого феромона вообще не обязательно? Это как же блеать так может быть? Интересно, в этом есть какая-то эволюционная ценность?
Конечно есть. Мы же можем незамутненным взглядом видеть из графика на рис.6, что секс происходит чаще и успешней, если секс происходит с под действием веществ. Феромоны активируют либидо!!! Феромоны!!!
Феромоны!!!
Или нет.
Другая школа мысли, нехило сейчас должна была бы зажечь лампочку встроенного дерьмометра при наличии встроенного дерьмометра. Хотя бы намекнуть, что линии лабораторных животных являются весьма гомозиготными и почти клонами. Что позволяет нам без привлечения лишних сущностей переформулировать вывод.
Было: "феромон повышает либидо" в силу характерного действия феромонов.
Стало: "мыши не хотят трахаться со своими близнецами" в силу избегания инбридинга, реализуемого, вероятно, через механизм распознавания родственников.
Не "феромон" повышает сексуальную привлекательность партнера, а распознанная генетическая близость партнера - снижает и не способствует гармоничному секесу.
Мне кажется, что второе соображение более простое, понятное, изученное, не нуждается в испарении белков и феромонах. Первое же просто кричит о бритве старика Оккама. Странно, что это капитанское соображение не пришло никому в голову.
Если же белки все же испаряются или иным образом, "неважно как" (с) попадают в ВНО, и заставить себя поверить в статистику, то "распознаванием родственников" легко объясняются и результаты "центрального" эксперимента. Пептиды ESP присутствуют у мышей в ассортименте (в работе есть про это) и и каждая линия (читай: каждая генетически отличная мышь) имеет свой собственный репертуар. Так что да, ESP1 может (в теории) быть характерным признаком, по которому самка конкретной линии решает, что конкретный самец - не ее клон и можно. Хемосигнал - да. Феромон - нет. Как и запах бомжа в метро, и запах вашего ребенка.
В итоге, даже если мы закроем глаза на все, что не вяжется, то все равно ничего не связывается и обещанной "однозначности" не наблюдается. Меня лично это не удивляет. Все, без исключения работы, которые "однозначно доказывают наличие у млекопитающих феромонов" на поверку оказывались именно такой странной смесью коней, людей и их навоза, доказывающей лишь желание авторов опубликоваться погромче.
А ведь именно здесь и могли пригодиться ГМ-мыши.
Надо было не болтать джигурдой, а взять линию мышей с феромонами (пусть тех же BALB), и сломать у них не ген рецептора (как в центральном эксперименте), но "ген феромона". И подсаживать к ним девственных самок C57BL. Смотреть на различия между полноценными BALB, и лишенными способности выделять "феромон". У нас появилась бы возможность нивелировать фактор "избегания инбридинга", а заодно отличить ускользающую генетическую программу от опыта.
Аргумент номер 4: Мотивированное мышление.
Наверняка кто-то сейчас скажет, что аргумент против аргумента номер 2 - полная фигня и мое субъективное предвзятое мотивированное мнение критикана и доебживание до мышей. Это правда, и мыши здесь есть, только я склонен называть это скептицизмом.
Я с величайшим удовольствием прочитал все дискуссии по поводу недавнего феромоносрача, впитал обвинения в критиканстве и не случайно упомянул выше работу Сералини. В завершении этого скучного текста и представляю на ваш обзор сравнительную таблицу, которая, возможно, поможет вам понять разницу: что есть критиканство, а что - скептицизм. Кто в этой дискуссии критикан - решайте самостоятельно, не маленькие. Но помните, что надетый крест не очень сочетается со спущенными трусами.
Работа Сералини про ГМО и крыс
Работа из сабжа про феромоны и мышей
Априорная вероятность существования найденного результата
Примерно равна нулю. Не известно правдоподобного механизма, согласно которому ГМО могут вызывать рак, и существуют доказательства того, что ГМО не отличаются от не ГМО
Примерно равна нулю. Не известно правдоподобного механизма, позволяющего нелетучему белку массой 7 кДа из раствора очень низких концентраций попасть на рецептор.
Отношение авторов работы к низкой априорной вероятности
Мы не знаем как, но это не важно, главное что у нас есть результат
Мы не знаем как, но это не важно, главное, что у нас есть результат
Проблема множественных сравнений в центральном эксперименте
Проигнорирована с целью получения статистически значимых результатов
Проигнорирована с целью получения статистически значимых результатов
Статистическая мощность, количество экспериментальных групп и количество животных в каждой (в "центральном" эксперименте)
Не фонтан. 10 групп по 10 животных.
Еще меньше фонтан. 9 групп по 4-9 животных.
Отношение других ученых к полученным результатам
Критика за ненаучный подход с последующим отзывом статьи
Признание результатов и многократное цитирование
Отношение популяризаторов к полученным результатам
Уроды!!! Они не доказали наличие вреда у ГМО
Красавцы!!! Они доказали наличие феромонов у мышей
Отношение аудитории популяризаторов к критикам работы
Отличный чувак
Какой-то придурок
Отношение общества в целом к работе
И сторонники, и противники ГМО еще больше убедились в правильности своих точек зрения.
Всем пофиг
Эпилог
В слезах самцов одной из линий мышей обнаружили белок, который отсутствует у других линий мышей. Гипотетизировали, что этот белок летуч и попадает самке в вомероназальный орган, в котором нашли рецептор, с которым он связывается. Пару экспериментов, в которых отстойная статистика возможно подтвердила существование у мышей механизма распознавания родственников. Но, поскольку это слишком недостойно, постулировали белок феромоном.
Мне эта неведомая фигня уже порядком поднадоела.
Но я слово держу и готов к обсуждению любой другой работы, в которой "достоверно обнаружено наличие феромонов". Но есть просьба. Давайте уважать друг друга. К сожалению любой человек, особенно популяризатор, способен за 5 минут сгенерировать столько бреда, который невозможно разобрать за неделю и уж точно невозможно никак вытравить потом из аудитории. Прежде чем бросать ссылкой, прочитайте ее, не только абстракт, но статью полностью (Элбакян вам в помощь), отрефлексируйте ее и докладайте со смыслом. Поймите уже, наконец, дорогие биологи и сочувствующие, что наличие слова "феромоны" в названии статьи не означает их наличия, а наличие факта публикации в Нейчур мало сообщает нам о научной ценности этой статьи.
Напомню, что наука - это не про то, во что вам хочется верить или кем вам хочется казаться. Она не про то, что люди пишут в научные журналы или блоги. Наука - это про то, что есть на самом деле.
(рекурсивная ссылка на этот же пост в фейсбуке)