Сан-Антонио 2015: Доклад по стратегиям лечения метастатического РМЖ
Доктор Джули Гралоу из Сиэттла (Julie R. Gralow) - женщина исключительной приятности. Я в нее влюбилась. Это умница, красавица, очень доброжелательна, очень профессиональна. Она подготовила большую обзорную презентацию на тему "Новые стратегии в лечении метастатического РМЖ" специально для пациентских адвокатов, журналистов и прочих "общественников". И когда я робко спросила, можно ли мне получить копию презентации, поскольку я иностранка и не знаю слов любви и не уверена, что смогу всё корректно воспроизвести по памяти - Джули на следующий же день прислала мне полный текст с горячим приветом русскоязычным читателям.
Одно слово - душевная. Я все еще не могу привыкнуть к такой открытости.
Ну да ладно, это было лирическое вступление, а под катом вы найдете пересказ этой презентации по следующему плану:
Особенности метастатического РМЖ. - Изменения изначальных параметров опухоли. - Жидкая биопсия. - Что делать, если мтс не реагируют на прежнее лечение. - Лечение гормонального мРМЖ. - Лечение HER2+ мРМЖ. - Лечение трижды негативного мРМЖ. - Кое-что интересное про трипл с BRCA1 мутацией. - И много, много названий разных препаратов.
Собственно, стратегия теперь одна для всего РМЖ: персонализированное лечение. Максимально целевой подбор схем и препаратов на основе биологических показателей/геномной классификации опухоли. Это вообще повторялось в каждой презентации в Сан-Антонио. И поэтому я тоже это повторяю.
Итак, доктор Грaлоу начала с того, что одна из самых серьезных проблем с лечением метастатического РМЖ в том, что при прогрессировании опухолевые клетки часто меняют свои изначальные показатели, причем это может зависеть даже от того, в каком именно органе появляются мтс. Так, изменения гормонального и HER2+ статуса при мтс возможны у 40% пациентов. Поэтому при мтс надо - в каком-то смысле - начинать всё сначала, то есть пытаться определить тип опухоли.
Но как это сделать? Во все органы с обычной биопсией (шприцом или пистолетом) не залезешь, плюс это травматично, затратно и вообще мало выполнимо. На помощь должна прийти жидкая биопсия (liquid biopsy), которая по сути является продвинутым анализом крови. Видимо, за прошедший год в технологии жидкой биопсии наметились серьезные сдвиги, потому что в Сан-Антонио 2015 про нее говорили гораздо больше, чем на позапрошлой конференции. Жидкая биопсия позволяет "схватить" раковые клетки, которые циркулируют в токе крови, и определить, какие разновидности РМЖ имеются у каждого отдельного пациента.
Второй момент. Допустим, при мтс выяснилось, что опухоль свои показатели не поменяла. Но женщина, скорее всего, получала какое-то лечение при первичном диагнозе. Выходит, что препараты, которые ей давали раньше, перестали работать. В этом случае задача - понять, почему это произошло и как преодолеть резистентность (невосприимчивость) раковых клеток к препаратам. Здесь тоже важен генетический анализ на поиск генов, ответственных за резистентность, чтобы воздействовать на них прицельно, если конечно такие препараты и технологии существуют.
1). Варианты преодоления резистентности к гормональной терапии. Это если прогрессирование пошло у эстроген-позитивных РМЖ:
- mTOR ингибиторы. Это эверолимус и экспериментальный препарат AZD-2014. FDA осенью 2012 года одобрило применение Эверолимуса вместе с экземестаном для лечения метастатического эстроген-позитивного РМЖ (клиническое исследование BOLERO-2).
- PI3 Kinase ингибиторы. Это экспериментальные Taselesib, Buparlisib, Pictilisib и BYL719/Alpelisib. Они все находятся на финальных стадиях клинических испытаний. Не перекладываю эти названия на русский язык, потому что всё равно их по русскоязычному поиску не найти.
- AKT ингибиторы. Тоже экспериментальные MK-2206, Ipatasertib, AZD5363.
- CDK4/6 ингибиторы. Здесь повеселее: есть одобренный FDA весной 2015 года Палбоциклиб (Palbociclib) - в комбинациях с летрозолом и фулвестрантом. Также есть Ribociclib и Abemaciclib, но они пока в испытаниях.
- HDAC ингибиторы. Это испытываемые Vorinostat и Entinostat, который испытывают вместе с экземестаном.
2) Варианты для HER2+ метастатического РМЖ.
В настоящее время имеется четыре одобренных препарата в этой категории РМЖ:
- Трастузумаб (Герцептин) - одобрен в 1998
- Пертузумаб (Перджета) - одобрен в 2012
- Лапатиниб (Тайверб) - одобрен в 2007
- T-DM1 (Трастузумаб Эмтанзин, он же Кадсила) - одобрен в 2013.
Есть много схем их применения при мРМЖ, и на конкретных схемах Д. Грэлоу не останавливалась. Только сильно похвалила Перджету, которая "творит чудеса". Больше говорила о препаратах, которые находятся в завершающих стадиях испытаний:
- Margetuximab - это модифицированный трастузумаб
- Neratinib - anti HER1, HER2, HER4
- ONT 380 - показывает хорошую эффективность при мтс в головной мозг
- E75 nelipepimut-S - это вакцина NeuVax, которая сейчас испытывается и при мтс РМЖ.
3) Триждынегативный РМЖ, он же трипл.
Выделяются шесть подтипов трипла в зависимости от экспрессии генов
- Базальный 1 и Базальный 2 (Basal-like 1 and 2). Эти два более чувствительны к химиотерапии платиной.
- Иммуномодуляторный (Immunomodulatory) - про этот она ничего не сказала.
- Mesenchymal (M) and Mesenchymal-Stem Like (MSL). Эти два чувствительны к препаратам, которые действуют на mTOR, PI3K, abl-src (см. выше, они упоминаются в п. 1).
- Люминальный с андрогенными рецепторами (Luminal Androgen Receptor). Эта разновидность более благоприятная. Такой трипл чувствителен, соответственно, к препаратам, которые воздействуют на рецепторы андрогена (энзалутамид, бикалутамид).
Джули Гралоу упомянула, что примерно 75% РМЖ с мутацией BRCA1 относятся к триплу. И вот тут интересный факт! У РМЖ с мутацией BRCA1 есть много других характеристик, в том числе т.н. Homologous recombination deficiency (HRD). Грубо говоря, это такая поломка гена, которая может сама по себе встречаться и в некоторых триплах, у которых базово нет BRCA1 мутации, а есть только вот эта HRD. То есть это такие РМЖ, которые вроде не полноценные BRCA1 мутанты, а типа того, но не совсем )) простите за корявость, пока не знаю как гладко перевести HRD “BRCA-like” cancers. Сейчас уже существуют тесты на поиск этой поломки.
Выяснено, что BRCA1/2 РМЖ и вот эти HRD BRCA-like разновидности трипла чувствительны к лечению PARP ингибиторами. Это препараты:
- Olaparib. Одобрен для лечения BRCA1/2+ рака яичников и, по слухам, должен быть вот-вот одобрен для лечения мРМЖ.
- Veliparib, Talazoparib, Rucaparib - в испытаниях. Veliparib испытывается вместе с цисплатином.
Еще новость для метастатического трипла. Около 60% таких РМЖ экспрессируют протеин PD-L1, и для таких разновидностей могут подойти препараты:
- Pembrolizumab (Пембролизумаб), он же Кейтруда, которым вылечили престарелого Джимми Картера от меланомы. Сейчас проходит несколько испытаний с ним в отношении мРМЖ.
- Nivolumab (Opdivo) - одобрен для других видов онкологии и испытывается для применения при РМЖ.
- Atezolizumab, Avelumab, Ipillimumab - в испытаниях.
В заключение доктор Грэлоу упомянула, что FDA имеет особую процедуру по ускоренному одобрению препаратов для пациентов с мтс. Говорит, что если в испытаниях будет показана убедительная эффективность, то могут одобрить в течение нескольких месяцев. Ну тут что сказать… я не уверена, что эти чудо-препараты будут быстро доступны в России, однако надеюсь, что хотя бы в рамках КИ пациенты смогут их добиться.
PS. Докторша-то ещё, оказывается, и рыбачка!
Одно слово - душевная. Я все еще не могу привыкнуть к такой открытости.
Ну да ладно, это было лирическое вступление, а под катом вы найдете пересказ этой презентации по следующему плану:
Особенности метастатического РМЖ. - Изменения изначальных параметров опухоли. - Жидкая биопсия. - Что делать, если мтс не реагируют на прежнее лечение. - Лечение гормонального мРМЖ. - Лечение HER2+ мРМЖ. - Лечение трижды негативного мРМЖ. - Кое-что интересное про трипл с BRCA1 мутацией. - И много, много названий разных препаратов.
Собственно, стратегия теперь одна для всего РМЖ: персонализированное лечение. Максимально целевой подбор схем и препаратов на основе биологических показателей/геномной классификации опухоли. Это вообще повторялось в каждой презентации в Сан-Антонио. И поэтому я тоже это повторяю.
Итак, доктор Грaлоу начала с того, что одна из самых серьезных проблем с лечением метастатического РМЖ в том, что при прогрессировании опухолевые клетки часто меняют свои изначальные показатели, причем это может зависеть даже от того, в каком именно органе появляются мтс. Так, изменения гормонального и HER2+ статуса при мтс возможны у 40% пациентов. Поэтому при мтс надо - в каком-то смысле - начинать всё сначала, то есть пытаться определить тип опухоли.
Но как это сделать? Во все органы с обычной биопсией (шприцом или пистолетом) не залезешь, плюс это травматично, затратно и вообще мало выполнимо. На помощь должна прийти жидкая биопсия (liquid biopsy), которая по сути является продвинутым анализом крови. Видимо, за прошедший год в технологии жидкой биопсии наметились серьезные сдвиги, потому что в Сан-Антонио 2015 про нее говорили гораздо больше, чем на позапрошлой конференции. Жидкая биопсия позволяет "схватить" раковые клетки, которые циркулируют в токе крови, и определить, какие разновидности РМЖ имеются у каждого отдельного пациента.
Второй момент. Допустим, при мтс выяснилось, что опухоль свои показатели не поменяла. Но женщина, скорее всего, получала какое-то лечение при первичном диагнозе. Выходит, что препараты, которые ей давали раньше, перестали работать. В этом случае задача - понять, почему это произошло и как преодолеть резистентность (невосприимчивость) раковых клеток к препаратам. Здесь тоже важен генетический анализ на поиск генов, ответственных за резистентность, чтобы воздействовать на них прицельно, если конечно такие препараты и технологии существуют.
1). Варианты преодоления резистентности к гормональной терапии. Это если прогрессирование пошло у эстроген-позитивных РМЖ:
- mTOR ингибиторы. Это эверолимус и экспериментальный препарат AZD-2014. FDA осенью 2012 года одобрило применение Эверолимуса вместе с экземестаном для лечения метастатического эстроген-позитивного РМЖ (клиническое исследование BOLERO-2).
- PI3 Kinase ингибиторы. Это экспериментальные Taselesib, Buparlisib, Pictilisib и BYL719/Alpelisib. Они все находятся на финальных стадиях клинических испытаний. Не перекладываю эти названия на русский язык, потому что всё равно их по русскоязычному поиску не найти.
- AKT ингибиторы. Тоже экспериментальные MK-2206, Ipatasertib, AZD5363.
- CDK4/6 ингибиторы. Здесь повеселее: есть одобренный FDA весной 2015 года Палбоциклиб (Palbociclib) - в комбинациях с летрозолом и фулвестрантом. Также есть Ribociclib и Abemaciclib, но они пока в испытаниях.
- HDAC ингибиторы. Это испытываемые Vorinostat и Entinostat, который испытывают вместе с экземестаном.
2) Варианты для HER2+ метастатического РМЖ.
В настоящее время имеется четыре одобренных препарата в этой категории РМЖ:
- Трастузумаб (Герцептин) - одобрен в 1998
- Пертузумаб (Перджета) - одобрен в 2012
- Лапатиниб (Тайверб) - одобрен в 2007
- T-DM1 (Трастузумаб Эмтанзин, он же Кадсила) - одобрен в 2013.
Есть много схем их применения при мРМЖ, и на конкретных схемах Д. Грэлоу не останавливалась. Только сильно похвалила Перджету, которая "творит чудеса". Больше говорила о препаратах, которые находятся в завершающих стадиях испытаний:
- Margetuximab - это модифицированный трастузумаб
- Neratinib - anti HER1, HER2, HER4
- ONT 380 - показывает хорошую эффективность при мтс в головной мозг
- E75 nelipepimut-S - это вакцина NeuVax, которая сейчас испытывается и при мтс РМЖ.
3) Триждынегативный РМЖ, он же трипл.
Выделяются шесть подтипов трипла в зависимости от экспрессии генов
- Базальный 1 и Базальный 2 (Basal-like 1 and 2). Эти два более чувствительны к химиотерапии платиной.
- Иммуномодуляторный (Immunomodulatory) - про этот она ничего не сказала.
- Mesenchymal (M) and Mesenchymal-Stem Like (MSL). Эти два чувствительны к препаратам, которые действуют на mTOR, PI3K, abl-src (см. выше, они упоминаются в п. 1).
- Люминальный с андрогенными рецепторами (Luminal Androgen Receptor). Эта разновидность более благоприятная. Такой трипл чувствителен, соответственно, к препаратам, которые воздействуют на рецепторы андрогена (энзалутамид, бикалутамид).
Джули Гралоу упомянула, что примерно 75% РМЖ с мутацией BRCA1 относятся к триплу. И вот тут интересный факт! У РМЖ с мутацией BRCA1 есть много других характеристик, в том числе т.н. Homologous recombination deficiency (HRD). Грубо говоря, это такая поломка гена, которая может сама по себе встречаться и в некоторых триплах, у которых базово нет BRCA1 мутации, а есть только вот эта HRD. То есть это такие РМЖ, которые вроде не полноценные BRCA1 мутанты, а типа того, но не совсем )) простите за корявость, пока не знаю как гладко перевести HRD “BRCA-like” cancers. Сейчас уже существуют тесты на поиск этой поломки.
Выяснено, что BRCA1/2 РМЖ и вот эти HRD BRCA-like разновидности трипла чувствительны к лечению PARP ингибиторами. Это препараты:
- Olaparib. Одобрен для лечения BRCA1/2+ рака яичников и, по слухам, должен быть вот-вот одобрен для лечения мРМЖ.
- Veliparib, Talazoparib, Rucaparib - в испытаниях. Veliparib испытывается вместе с цисплатином.
Еще новость для метастатического трипла. Около 60% таких РМЖ экспрессируют протеин PD-L1, и для таких разновидностей могут подойти препараты:
- Pembrolizumab (Пембролизумаб), он же Кейтруда, которым вылечили престарелого Джимми Картера от меланомы. Сейчас проходит несколько испытаний с ним в отношении мРМЖ.
- Nivolumab (Opdivo) - одобрен для других видов онкологии и испытывается для применения при РМЖ.
- Atezolizumab, Avelumab, Ipillimumab - в испытаниях.
В заключение доктор Грэлоу упомянула, что FDA имеет особую процедуру по ускоренному одобрению препаратов для пациентов с мтс. Говорит, что если в испытаниях будет показана убедительная эффективность, то могут одобрить в течение нескольких месяцев. Ну тут что сказать… я не уверена, что эти чудо-препараты будут быстро доступны в России, однако надеюсь, что хотя бы в рамках КИ пациенты смогут их добиться.
PS. Докторша-то ещё, оказывается, и рыбачка!