Происходящая на моих глазах революция в биологии в свидетельстве одного из ее свершителей
Влюбился в книгу Нобелевского лауреата-2001 Пола Нёрса (Paul Nurse) "Что такое жизнь? Понять биологию за пять простых шагов" (перевел с английского Алексей Попов. - Москва: КоЛибри, Азбука-Аттикус, 2021. - 224 стр. - тираж 5000)! Не я один в восторге. Читаю два отзыва на стр. 2:
«Лучшее из всех известных мне введений в современную биологию. Прекрасно написанное исследование, вероятно, самого важного вопроса современной науки. Редкая возможность основательно разобраться в сложной и поистине глубокой теме» (Брайан Кокс, физик, профессор Манчестерского университета, научный сотрудник Лондонского королевского общества)
«Первооткрыватель ряда важнейших генов, управляющих делением клеток, проникает в глубины биологии, обрисовывая пять основ жизни. Текст написан так живо и настолько информативен, что я не мог оторваться. Эта книга послужит источником вдохновения для нескольких поколений биологов» (Сиддхартха Мукерджи, доктор медицины, профессор Колумбийского университета и лауреат Пулитцеровской премии)
Отрывок из книги говорит сам за себя:
«стр. 136: Биохимики идентифицировали много базовых механизмов, используемых в решении разных задач регуляции работы генов. Это белки, действующие как так называемые «репрессоры», которые отключают гены, и «активаторы», которые гены включают. Они это выполняют, находя и прикрепляясь к определенным последовательностям ДНК рядом с регулируемым геном, что более‑менее напоминает информационную РНК, которая производится и направляется к рибосоме для синтеза белка.
Нам нужно знать, как все это действует на молекулярном уровне, но, помимо вопроса о том, как гены регулируются, хочется понять, какие гены регулируются, включаются они или выключаются и почему. Ответы на эти вопросы могут углубить наше понимание. Мы сможем узнать, как информация в геноме довольно однородной яйцеклетки используется для выдачи инструкций по образованию всех сотен разных видов клеток, присутствующих во всем организме младенца; как новый сердечный препарат может включать и выключать гены для коррекции поведения клеток сердечной мышцы; как мы можем перестроить гены бактерии, чтобы создать новый антибиотик, и много всего прочего. Если рассматривать регуляцию \стр. 137:\ работы генов с этой стороны, становится очевидным, что концепции на основе обработки информации насущно важны для понимания того, как устроена жизнь.
Данная убедительная теория явилась плодом исследований Жака Моно и его коллеги Франсуа Жакоба, что принесло им Нобелевскую премию в 1965 г. Они изучали бактерии E. coli и знали, что те могут жить на одном или другом из двух сахаров. Для расщепления каждого из сахаров требовались ферменты, произведенные разными генами. Вопрос состоял в том, как бактерии решают, какой сахар выбрать.
Ученые провели блестящую серию генетических экспериментов, вскрывшую логику, лежащую в основе данного конкретного образца генного регулирования. Они показали, что, когда бактерии питались одним сахаром, ген, регулирующий белок‑репрессор, выключает главный ген, необходимый для питания другим сахаром. Когда же имеется другой сахар, бактерии быстро переключаются на репрессированный ген, чтобы переваривать этот сахар. Ключом к переключателю служит сам альтернативный сахар: он цепляется к белку‑репрессору, останавливая его действие и тем самым давая возможность заново включиться репрессированному гену. \стр. 138:\ Это представляет собой точный и экономичный способ достижения целенаправленного поведения. Эволюция придумала для бактерии способ ощутить наличие альтернативного источника энергии и использовать эту информацию для соответствующей настройки внутренней химии.
Больше всего впечатляет то, что Жакоб и Моно преуспели в этом в те времена, когда никто не мог напрямую выделить конкретные гены, занятые в этом процессе. Они решали задачу, рассматривая свои бактерии через призму информации, другими словами, им не нужно было знать досконально конкретные «гайки и болтики» химических веществ и компонентов в основе исследуемого процесса. Вместо этого они использовали метод на базе генетики, изменяя задействованные в процессе гены и рассматривая последние как абстрактные информационные составляющие, которые управляют экспрессией гена[1].
Жакоб написал книгу «Логика жизни», а Моно - «Случайность и необходимость». В обеих рассматривались темы, схожие с теми, что я обсуждаю в этой книге, и обе они оказали \стр. 139:\ на меня большое воздействие. С Моно я не был знаком, а с Жакобом встречался несколько раз. Последний раз, когда я с ним виделся в Париже, он пригласил меня на обед. Он хотел поговорить о своей жизни и обсудить следующие идеи: определение жизни как таковой, последствия эволюции с философской точки зрения и контрастирующие вклады французских и англосаксонских ученых в историю биологии. Все время нервно перебирая что‑то руками из‑за ранений, полученных в войну, он выглядел классическим французским интеллектуалом, невероятно начитанным, прекрасно разбиравшимся в философии, литературе и политике, - та встреча стала для меня большим и достопамятным событием.
Жакоб и Моно работали в то время, когда зарождалось понимание о передаче информации от генной последовательности к белку и к клеточной функции и об управлении этим процессом. В своих размышлениях я тоже руководствовался данным информационно‑центрированным подходом. В начале научной карьеры мне хотелось узнать, как клетка интерпретирует собственное состояние и организует внутреннюю химию для контроля клеточного цикла. Я не желал просто описывать происходящее в ходе клеточного цикла, я хотел \стр. 140:\ понять, что контролирует клеточный цикл. Поэтому вновь и вновь задумывался о клеточном цикле в терминах информации и полагал, что клетка - это не просто химическая машина, но и логическая и вычислительная машина, какой рассматривали ее Жакоб и Моно, обязанная существованием и будущим своей способности обрабатывать и управлять информацией.
В последние десятилетия биологи разработали высокоэффективные инструменты и потратили много усилий на идентификацию и подсчет различных компонентов живых клеток. Например, моя лаборатория активно трудилась над секвенированием всего генома делящихся дрожжей. Это делалось вместе с Бартом Барреллом, работавшим до того с Фредом Сенгером, человеком, который изобрел первый практичный и надежный способ секвенирования ДНК еще в 1970‑х гг. В ходе проекта я несколько раз встречался с Фредом, хотя официально он уже был на пенсии. Это был весьма спокойный, вежливый человек, он любил разводить розы и, подобно многим из самых успешных ученых, кого мне довелось встретить за долгие годы, никогда не жалел своего времени, беседуя с более молодыми учеными и вдохновляя их. Когда он пришел в ла\стр. 141:\бораторию к Барту, у него был вид заблудившегося садовника, но садовника, между прочим, получившего две Нобелевские премии!
Барт и я на пару организовали совместное исследование с участием примерно дюжины европейских лабораторий для расшифровки последовательности всего генома делящихся дрожжей, состоящего примерно из 14 миллионов «букв» ДНК. Для завершения проекта потребовалось около 100 человек и 3 года, и, если я не ошибаюсь, то был третий эукариот, чей геном был точно и в полном объеме секвенирован. Это случилось около 2000 г. Сегодня с такой задачей могут справиться пара человек за день! Поражает, насколько был усовершенствован метод секвенирования ДНК за минувшие два десятилетия.
Такого рода сбор данных важен, но лишь как первый шаг на пути к более сложной и ответственной цели - пониманию, как все это вместе работает. Учитывая сказанное, полагаю, наибольшие успехи в дальнейшем исследовании будут связаны с подходом к клетке как к состоящей из ряда отдельных модулей, совместно действующих для ее жизнеобеспечения. Слово «модуль» здесь употреблено для описания набора компонентов, функционирующих как единое целое для выполнения \стр. 142:\ определенной задачи по обработке информации.
Согласно такому определению, регулятор Уотта можно назвать «модулем» с четко определенной целью контроля скорости двигателя. Другим примером служит открытая Жакобом и Моно система регуляции работы генов для контроля потребления сахара бактериями. В терминах информации эти механизмы аналогичны: они относятся к модулям обработки информации, называемым «замкнутая система управления с отрицательной обратной связью». Модуль такого рода может применяться для поддержания стабильного состояния. Данные модули широко используются в биологии. Они направлены на то, чтобы уровень сахара у вас в крови был относительно постоянным, даже когда вы едите сладкое вроде пончика в сахарной пудре. Клетки в поджелудочной железе могут обнаруживать избыток сахара в крови и реагировать введением в кровоток гормона инсулина. В свою очередь, инсулин приводит в действие клетки вашей печени, мышц и жировых тканей, чтобы они поглощали сахар, снижая его уровень в крови и превращая его в нерастворимый гликоген или жир, который будет храниться для применения в будущем.
\стр. 143:\ Другой вид модуля - контур с положительной обратной связью, который может образовывать необратимые переключатели, те, что после включения не выключаются. Подобным образом контур с положительной обратной связью контролирует созревание яблок. Клетки созревающего яблока вырабатывают газ этилен, который и ускоряет созревание и повышает выработку этилена. В результате яблоки не могут стать менее зрелыми, а соседствующие плоды помогают друг другу созревать быстрее.
При объединении разных модулей результаты могут быть более сложными. Например, существуют механизмы, способные производить переключатели, реверсивно переходящие из активного состояния в неактивное, или осцилляторы, которые постоянно и ритмично пульсируют таким же образом. Биологи обнаружили осцилляторы, действующие на уровне активности гена и уровня белка, - они служат различным целям, например проведению различий между днем и ночью. У растений в листьях есть клетки с осциллирующей сетью генов и белков, которые измеряют течение времени и тем самым позволяют растению предвидеть начало нового дня, активируя необходимые для фотосинтеза гены незадолго \стр. 144:\ до рассвета. Другие осцилляторы импульсно включаются и выключаются в результате коммуникации между клетками. Один из примеров - сердце, прямо сейчас бьющееся у вас в груди. Другой пример - осциллирующая цепь нейронов, «тикающая» в спинном мозге, которая запускает специальную систему сокращений и сжатий мускулов ног, позволяющую вам ходить с постоянной скоростью. Все эти процессы не требуют от вас сознательных действий.
Соединение различных модулей в живых организмах генерирует более сложные модели поведения. В качестве метафоры возьмем различные функции смартфона. Каждую функцию - способность звонить, выходить в интернет, снимать фото, проигрывать музыку, посылать письма и так далее - можно уподобить модулям, действующим в клетках. Производителю смартфона необходимо удостовериться в слаженной совместной работе всех различных модулей, ведь только тогда предписанные функции будут выполняться. Для этого инженеры создают логические карты, отображающие поток информации между разными модулями. Огромное преимущество того, что специалисты приступают к разработке нового телефона на уровне мо\стр. 145:\дулей, состоит в возможности проверки функциональности проекта, не путаясь в деталях отдельных частей. Следовательно, им нет нужды с самого начала тратить силы на огромное число отдельных транзисторов, конденсаторов, резисторов и других бесчисленных электронных компонентов, входящих в каждый модуль.
Применение такого же подхода значительно повышает шансы понять работу клетки. Если мы понимаем функции различных модулей клетки и то, как клетка их объединяет для управления информацией, не обязательно досконально знать молекулярные подробности действия каждого модуля. Приоритетом должно быть улавливание смысла, а не составление описи множества составляющих. Я мог бы, к примеру, представить вам список и частоту встречаемости всех слов в этой книге. Наличие такого каталога было бы подобно списку запчастей без руководства по эксплуатации. Вы получили бы представление о сложной структуре текста, но почти весь смысл был бы утрачен. Чтобы ухватить смысл, надо читать слова в строгом порядке и научиться понимать, как они передают информацию на более высоком уровне, в виде предложений, абзацев и глав, которые, взятые вместе, позволяют рас\стр. 146:\сказывать истории, делать отчеты, связывать идеи и давать пояснения. То же самое имеет место, когда биолог каталогизирует все гены, белки или липиды в клетке. Это важная исходная точка, но на самом‑то деле требуется понимание того, как все эти составляющие, работая вместе, формируют модули, благодаря которым клетка сохраняет жизнеспособность и может воспроизводиться.
Аналогии, взятые из электроники и вычислительной техники вроде приведенного примера со смартфоном, полезны для понимания клеток и организмов, однако следует прибегать к ним с осторожностью. Модули обработки информации в живых существах и в сделанных человеком электронных схемах во многих отношениях очень отличаются друг от друга. Цифровое аппаратное обеспечение в целом статично и жестко, потому и зовется «железом». Напротив, «проводка» клеток и организмов более пластична и динамична, будучи основана на биохимических веществах, способных распространяться сквозь воду в клетках, перемещаясь между клеточными зонами, а также между самими клетками. В клетке компоненты могут гораздо свободнее восстанавливать прежние связи, менять положение и функции, эффективно перена\стр. 147:\страивая всю систему. Тут наши призванные на помощь метафоры программного и аппаратного обеспечения утрачивают пригодность, в связи с чем системный биолог Деннис Брэй ввел в обращение удачный и остроумный термин «жидкие технологии»[2] для описания более гибкого вычислительного материала жизни. Клетки создают связи между своими различными компонентами посредством жидкостной химии.
Это же справедливо и в отношении мозга, архетипического и очень сложного биологического компьютера. В течение вашей жизни нервные клетки растут, уменьшаются, создают и разрушают связи с другими нервными клетками.
Для того чтобы всякая сложная система вела себя как целенаправленное целое, необходима эффективная коммуникация как между различными компонентами системы, так и с окружающей средой. В биологии мы называем задействованную в коммуникации группу модулей сигнальными путями. Выбрасываемые в кровь гормоны типа инсулина, ре\стр. 148:\гулирующего уровень сахара в крови, служат одним примером сигнального пути, но имеется и множество других. Сигнальные пути передают информацию внутри клеток, между клетками, между органами, между целыми организмами, между популяциями организмов и даже между разными видами в целых экосистемах.
Способ передачи информации по сигнальным путям может регулироваться для достижения самых разных результатов. Можно посылать сигналы, просто включающие или выключающие передачу выходных сигналов подобно электрическому выключателю, но есть и более хитроумные варианты. В некоторых ситуациях, например, слабый сигнал включает один выход, а более сильный - другой выход. Для сравнения: шепот услышит ваш ближайший сосед, но для аварийной эвакуации собравшихся в зале потребуется кричать. Клетки также могут воспользоваться динамическим поведением сигнальных путей для передачи намного более насыщенного потока информации. Даже если сигнал сам по себе может быть «включен» и «выключен», можно передать намного больше информации, варьируя длительность нахождения в двух этих состояниях. Хорошей аналогией служит азбука \стр. 149:\ Морзе. С помощью простого изменения длительности и порядка сигнальных импульсов точки и тире азбуки Морзе могут передавать переполненные значением потоки информации, будь то сигнал SОS или «Происхождение видов» Дарвина. Ведущие себя подобным образом биологические сигнальные пути могут генерировать насыщенные информацией параметры, несущие больше смысла, чем последовательности сигналов, передающие простое сообщение «да/нет» или «вкл./выкл.».
Помимо сигнализации в пространстве, клеткам нужны средства сигнализации во времени. Для этой цели биологическая система должна уметь хранить информацию. Это значит, что клетки могут нести в себе химические отпечатки прошлого опыта, что, как можно предположить, отчасти похоже на воспоминания, формируемые у нас в мозгу. Диапазон клеточной памяти велик: от быстротечных впечатлений о том, что случилось мгновение назад, до чрезвычайно долговечной и устойчивой памяти, сохраняемой в ДНК. Клетка использует краткосрочную историческую информацию в ходе клеточного цикла, когда положение вещей в начале цикла «запоминается» и передается во время последующих этапов. Например, если процесс копирования \стр. 150:\ ДНК не закончился или пошел неверно, этот факт должен регистрироваться и передаваться механизмам, осуществляющим деление клеток. В противном случае клетка могла бы попытаться разделиться до надлежащего копирования всего генома, что могло бы привести к потере генетической информации и гибели клетки.
Участвующие в регуляции работы генов процессы позволяют клетке хранить информацию за длительные периоды времени. Это особо интересовало британского биолога Конрада Уоддингтона в середине XX в. Я встретился с Уоддингтоном в Эдинбургском университете, когда начал заниматься там исследованиями после защиты диссертации в 1974 г. Уоддингтон был весьма импозантен, активно интересовался искусством, поэзией и политикой левого толка, но более известен он стал авторством слова эпигенетика для описания того, как клетки постепенно приобретают специфические функции в ходе развития эмбриона. Как только растущий эмбрион дает клеткам указание выполнять эти функции, они помнят эту информацию и редко меняют направление. Таким образом, как только клетка стала отвечать за формирование части почки, она становится и остается частью этого органа.
\стр. 151:\ Сегодня слово «эпигенетика» большинством биологов применяется на основе идей Уоддингтона. Это понятие описывает набор химических реакций, которыми клетка довольно стабильно пользуется для того, чтобы «включать» или «выключать» гены. Сами эпигенетические процессы не изменяют последовательности ДНК‑генов; вместо этого они ставят химические «метки» на ДНК или белки, присоединяемые к этой ДНК. Так формируются закономерности в активности генов, которые могут сохраняться в течение срока жизни клетки или даже дольше, в течение многих делений клетки. Иногда, правда намного реже, они могут переходить от одного поколения к следующему, непосредственно передавая информацию о жизни и опыте отдельного организма в химической форме от родителей к их потомству и далее к последующим поколениям. Высказывались возражения, что, дескать, межпоколенческая устойчивость таких моделей экспрессии гена бросает вызов концепции, по которой наследственность основана только на последовательности ДНК, закодированной в генах. Но современные данные свидетельствуют о том, что межпоколенческая эпигенетическая наследственность имеет место лишь в некоторых случаях \стр. 152:\ и крайне редко встречается у людей и других млекопитающих.
Помимо регуляции работы генов, обработка информации важна для создания живыми существами упорядоченных структур в пространстве. Вспомним мою бабочку‑лимонницу. Она устроена исключительно сложно: форма крыльев тщательно подобрана для полета, пятна и прожилки на этих крыльях расположены с большой точностью. Более того, каждая отдельная бабочка «построена» по единому плану: у каждой есть, например, голова, грудной отдел и желудок, шесть конечностей и две антенны. Все эти структуры формируются и развиваются в одинаковой предсказуемой пропорции к остальному телу. Как же образуется эта экстраординарная пространственная конструкция? Как все это возникает из одной‑единственной единообразной яйцеклетки?«.
[1] Проявление данного гена в организме в форме какого‑либо специфического для него признака.
[2] В ориг. - Wetware (англ.). Игра слов от терминов hardware (hard - «твердый») и software (soft - «мягкий»).