Семейные сценарии. Часть 2
Начало тут
Однажды холодным мартовским утром я посетил эту лабораторию: там кипела жизнь! Аспиранты склонились над микроскопами, как над открытыми книгами. Одна женщина взбивала пюре из фрагмента человеческого мозга, чтобы выделить клетки, из которых она вырастит отдельную колонию.
Рассказывая о своей работе, Стивенс активно жестикулировала - движения её рук в пространстве, сопровождавшие высказывания, были похожи на процесс формирования синаптических связей в воздухе. “В новой лаборатории мы продолжили исследования, начатые в Стэнфорде, - говорила она. - Как только мы поняли, что протеины, задействованные в иммунном процессе, также участвуют и в маркировке и уничтожении синапсов, мы задались вопросами: как происходит этот процесс уничтожения? Что именно определяет, какой из синапсов подлежит удалению?”.
К 2012 году Стивенс и ее студенты выявили этот механизм. Было установлено, что клеточная система, которая называется микроглия, выполняет роль уборщика нервной системы: как пауки с множеством конечностей, микроглии «ползали» вокруг мозга, собирая клеточные обломки. Их роль в устранении болезнетворных микроорганизмов и клеточных отходов была известна в течение многих десятилетий. Но Стивенс выявила также их воздействие на помеченные для удаления синапсы. Она склонилась над монитором, чтобы показать мне изображение: двенадцатиногая микроглиальная клетка пожирает синапсы, обернувшись вокруг тела нейрона. Видимо, у неё настало время обеда.
Исследования Стивенс продемонстрировали ещё одну функцию этих клеток: по выражению одного из учёных, они играют роль вооружённых секаторами садовников, которые удаляют омертвевшие части растений. “Как только мы узнали об участии микроглии в процессе уничтожения синапсов, перед нами встал новый вопрос, - сказала Стивенс. - Каким образом микроглиальная клетка узнаёт, какие из синапсов подлежат утилизации? Частично это объясняется тем, что такие синапсы помечены имунными протеинами, - но каким образом происходит распознавание, какой именно синапс подлежит удалению? Мы знаем, что синапсы конкурируют друг с другом, и побеждают самые сильные. Но каким образом из двух слабых синапсов выбирается один, попадающий под уничтожение? Сейчас наша лаборатория работает над этими вопросами. Для нас это совершенно новая вселенная”.
Из лаборатории Бет Стивенс можно попасть в отдел генетики Медицинской школы Гарварда по продуваемой всеми ветрами обледеневшей в начале марта тропинке. В 2010 году, не зная об исследованиях Стивенс, генетик Стив Маккарролл приступил к изучению генетических связей шизофрении и иммунной системы.
Маккарролл, по-детски обезоруживающе обаятельный мужчина сорока пяти лет, разрабатывает инструменты для расшифровки генома. В отличие от Стивенс, которая в течение десятилетий работала над решением единственного вопроса - как и почему отмирают синапсы мозга - поле исследований Маккарролла достаточно обширно: он ищет новые методы изучения генома, которые помогут решить целый ряд биологических проблем. “Я изучаю, какие изменения в геноме приводят к тем биологическим последствиям, которые мы можем наблюдать в людях ежедневно, - сказал Маккарролл. - Связь между отделом MHC и шизофренией является одной из самых сильных связей в генетике и психиатрии. Но в то же время встаёт вопрос: почему отдел генома, ответственный за иммунную реакцию, имеет такое сильное влияние на формирование риска психического заболевания? Какова связь между иммунитетом и шизофренией?”.
К решению этого вопроса Маккарролл привлёк Асвина Секэра, двадцатичетырехлетнего сотрудника его лаборатории, который писал научную работу для получения учёной степени в Гарварде. “Генетики считают поставленную проблему практически неразрешимой на данном этапе, но Асвин хочет её решить - для него это вызов”.
Мы встретились с Секэром в кафе, расположенном возле лаборатории Маккарролла. Он близоруко щурился - сказывались часы ночной работы. Секэр извинился за собственную бессвязность, а затем тезисно изложил мне полную программу исследований по психиатрической генетике. Область MHC - возможно, наиболее трудный для расшифровки сегмент генома, - по выражению Секэра, это “картографический генный кошмар”.
Здоровье и благополучие человека зависит от многих факторов: многотысячная армия болезнетворных микроорганизмов, которые атаковывали наших предков, вынудили человека выработать широкий спектр генов, ответственных за имунную реакцию, в том числе гены, имеющие десятки подвариантов. Секэр занимался тем, что искал генные варианты, которые коррелировали с риском шизофрении. Можно сказать, что исследования генетиков в 2009 году позволило с высоты птичьего полёта охватить взглядом панораму местности, чтобы увидеть участок генома, в котором могут скрываться обуславливающие шизофрению гены. А Секэр исполнил роль сыщика, идущего по следу скрывающегося преступника и кропотливо изучающего улику за уликой.
Три года назад Секэр и Маккарролл нащупали зацепку. В сегменте MHC содержатся два гена - C4A и C4B. Они почти идентичны: возможно, они произошли от общего предка миллионы лет назад, и теперь расположены в геноме рядышком. Они входят в группу генов C4, имеющую четыре подварианта. При помощи методов молекулярных исследований, разработанных в лаборатории Маккарролла, Секэр обнаружил, какое количество протеинов головного мозга генерируется каждым из четырёх вариантов. Однажды вечером, во время зимних каникул в декабре 2013 года, Секэр лежал на диване с ноутбуком в своей квартире в Бостоне и анализировал данные более чем шестидесяти четырех тысяч пациентов с шизофренией, собранные десятками исследователей в двадцати двух странах. (Данные хранятся в Централизованной базе, с которой учёные могут работать удалённо). Он начал составлять карту взаимосвязей между четырьмя вариантами гена C4 и риском развития шизофрении. Результат был поразительным: риск шизофрении сильно коррелировал с наследованием варианта гена C4A. Этот вариант гена C4A производил наибольшее количество протеинов, и именно этот вариант гена чаще всего встречался у пациентов с шизофренией.
Секэр отправил данные по электронной почте Маккарроллу 31 декабря. ”Я пригласил гостей на новогодний ужин, и они позвонили в дверь как раз в тот момент, когда у меня на мониторе открылось электронное письмо, - вспоминал Маккарролл. - Конечно, в тот вечер я почти не общался с гостями. Это был невероятный результат! Двадцатилетний юноша пришёл в мою лабораторию, исследовал вариации в одной из самых сложных областей человеческого генома и продемонстрировал, какие варианты обуславливают риск развития шизофрении. Он отгадал загадку, над которой билось очень много людей на протяжении долгих лет!”.
С тех пор ген C4A завладел умами Секэра и Маккарролла. Какова роль этого гена? Почему именно этот вариант связан с риском развития шизофрении? Молекулярная структура гена C4A была особенно сложной. Учёные установили, что C4A вырабатывает протеин, используемый иммунной системой для распознавания, маркировки и устранения клеточного мусора. Короче говоря, их открытие было тесно связано с исследованиями Бет Стивенс, лаборатория которой находилась в двух шагах от их лаборатории!
Вскоре Секэр и Маккарролл вместе с Бет Стивенс приступили к серии совместных исследований, чтобы определить, как C4A может быть вовлечен в удаление синапсов, и каким образом, в свою очередь, удаление синапсов может быть связано с шизофренией. К ним присоединился иммунолог Майк Кэрролл, который долгое время изучал роль С4 в иммунных заболеваниях. Исследуя штаммы выращенных в пробирках нейронов, они установили, что протеин C4 обильно аккумулируется на синапсах. Они провели опыты на мышах. У мышей, не имеющих гена C4, не распознавались синапсы в некоторых частях мозга. Секэр подтвердил, что C4A чаще встречается в мозге шизофреников, чем в мозге здоровых людей. Влияние C4A наиболее сильно отражалось на участках мозга, участвующих в познании, планировании и мышлении - то есть в отношении функций, которые в первую очередь нарушаются шизофренией, и было менее значительным в тех областях мозга, которые контролируют равновесие, осанку, и речь - эти функции страдают от болезни в наименьшей степени.
В результате была выведена на удивление простая теория. Возможно, именно C4A, в совокупности с другими иммунологическими факторами, которые, по результатам исследований Стивенс, участвуют в удалении синапсов, распознают именно те синапсы, которые надо удалить для нормального развития мозга. В процессе созревания мозга микроглии распознают эти факторы как метки и поглощают помеченные синапсы. Изменения в гене C4A влияют на то, какое количество протеина C4A вырабатывается в мозге человека. Переизбыток протеина C4A у некоторых людей способствует чрезмерно обильному удалению синапсов, уменьшая тем самым общее число синаптических связей в головном мозге. Возможно, именно этим объясняется известный факт, что мозг больных шизофренией, как правило, имеет меньшее количество нейронных связей. А то, что симптомы шизофрении, как правило, ослабевают зрелом возрасте, можно объяснить следующим образом: подростковый возраст и ранняя зрелость - период, когда происходит наиболее интенсивное удаление синапсов в областях мозга, которые управляют планированием и мышлением.
По выражению Маккеролла, шизофрения - это болезнь излишней обрезки: «У больных удаляются синапсы, которые должны были сохраняться. Как садовые деревья, которые зимой обкромсали до стволов». «Открытие гена C4A является одним из самых важных открытий нашего времени в исследовании причин шизофрении, потому что оно определяет пути и методы дальнейших исследований, - отметил Либерман. - Мы наконец-то вскрыли черный ящик. Теперь мы должны выяснить, как перенапряженные синапсы вызывают симптомы болезни - такие как психоз, упадок когнитивных функций, эмоциональное уплощение и аутизм.”
Когда говорят о наследственности в бытовом ключе, люди имеют в виду передачу из поколения в поколение уникальных характеристик - своеобразной формы носа или предрасположенность к специфическим заболеваниям, - свойственных членам одной семьи. Но загадка, к которой обращается наследственность, на самом деле более общая: по какому принципу строятся части человеческого тела и психические функции? Вариант гена C4, который способствует шизофрении, видимо, является тем же геном, который используется мозгом для обрезки синапсов и, таким образом, способствует познанию, тестированию реальности и адаптивному обучению. Чрезмерная активность этого гена приводит к разрыву ассоциативных связей, о котором писал Блейер - так запускается разрушающая разум болезнь. Но если переборщить с лечением, то можно лишить человека способности к адаптивному обучению. Нужно бережно относиться к ярким, шумным парадоксам детской психики, её наивности и незрелости. Наши уникальные личности должны жить в некотором балансе между недоочисткой и гиперочисткой нейронных сетей, между недостаточной и чрезмерной подрезкой синапсов.
Однажды вечером, в 1946 году, Раджеш принёс из колледжа условие задачи - математическую головоломку. Трое младших братьев принялись за её решение, передавая условие задачи друг другу, словно футбольный мяч. Ими руководило соперничество, уязвлённая подростковая гордость, страх неудачи. Представляю, как каждый из них - двадцати двух, шестнадцати и тринадцати лет от роду, - расположились по углам комнаты, пытаясь решить задачку каждый своим способом. Мой отец шёл напролом с мрачной целеустремлённостью, неколебимо и упрямо, но без тени вдохновения. Джагу выбирает неординарный и извилистый окольный путь, но ему не хватает сосредоточенности. Раджеш обстоятельный и дисциплинированный, но при этом вдохновленный и слишком самонадеянный. Пришла пора ложиться спать, но загадка так и не была решена. Раджеш единственный из братьев не спал всю ночь. Он шагал по комнате, обдумывая разные варианты решения. К рассвету он решил задачу! Он написал решение на четырех листах бумаги и оставил их у ног одного из своих братьев.
В популярной культуре распространён клишированный образ "сумасшедшего гения", словно состояние безумия и гениальных озарений можно регулировать щелчком тумблера. Но у Раджеша не было переключателя. Его вдохновенность и мания были практически неразделимы - как граничащие государства с безвизовым режимом. Они были частью единого и неделимого целого. Насколько бы ни была заманчивой романтизация психических заболеваний, необходимо понимать, что больные люди имеют серьёзные когнитивные, социальные и психологические проблемы, которые опустошают их жизни. Я знаю об этом больше, чем кто бы то ни было.
Ночь, посвящённая решению математической головоломки, вошла в историю нашей семьи. Но то, что случилось потом... Много лет спустя отец рассказал об ужасных последствиях. Одна бессонная ночь Раджеша сменилась второй, затем третьей. Бессонница породила манию. А может, наоборот, именно состояние мании вызвало у Раджеша энтузиазм в решении задачи и побудило воздержаться от сна. В любом случае, Раджеш ушёл из дома и исчез, и его не могли найти несколько дней. Чтобы это не повторилось, бабушка запретила детям решать головоломки и играть дома в интеллектуальные игры. Это был первый психотический эпизод - потом их было много.
Разгадав загадку связи конкретных генов и психических заболеваний, мы будем стремиться к тому, чтобы найти способы лечения. "Современные лекарства воздействуют только на симптомы щизофрении, и это очень плохо, - сказал Либерман. - Ни одно из них не лечит первопричину". Возможно, очень скоро способы остановить разрушение синапсов при шизофрении и стабилизации нервной деятельности при биполярном расстройстве будут найдены. Но какие именно симптомы мы попытаемся устранить или облегчить? А вдруг окажется так, что нужно будет назначать профилактическое лечение детям задолго до появления симптомов? А что, если лечение, направленное на нормализацию психических процессов, помешает развитию личности?
Вечером, после визита в лабораторию Маккэрролла, я встретился со своим другом психиатром Хансом. Мы ужинали в ресторане в Бостоне. Он лечит ряд психических заболеваний, в том числе - шизофрению, личностные расстройства и депрессию. Некоторые его пациенты впадают в легкие психотические состояния, некоторые время от времени пребывают в гипомании, у некоторых присутствуют серьёзные навязчивые идеи. Большинство из них живёт насыщенной полноценной жизнью, а некоторые используют свои навязчивые идеи и психозы в творческих целях. Болезненные состояния помогают им сконцентрироваться или гальванизирует их; это и проклятье, и благословение - «их дьявол, их ангел, их дьявол, их ангел».
Наш разговор касался исследования гена C4A. Если наступает эпоха слияния психиатрии и неврологии, если мы научимся регулировать процесс распознавания и удаления нейронных синапсов при помощи лекарств, то как обозначим состояния, которые требуют лечения? "Может, небольшой психоз - это вовсе не плохо? - спросил меня Ханс. - На самом деле, слова "хорошо" и "плохо" здесь не имеют смысла. Психоз или мания - это всё ты сам". Насколько вдохновенность Раджеша и нежность Джагу были связаны с уникальными особенностями их психики, которая, в конечном счете, являлась следствием уникального сочетания генов?
На следующий день после визита к Мони мы с отцом прогулялись по Калькутте. Мы вышли у станции "Sealdah". Здесь в 1946 году с поезда моя бабушка сошла с пятью сыновьями и четырьмя чемоданами. Путём, которым они когда-то шли, мы проследовали между киосков под открытым небом с рыбой и овощами слева и застоявшегося пруда с кувшинками справа. По мере приближения к городу количество людей увеличивалось. По обеим сторонам улицы росло число многоквартирных домов, причём количество комнат в квартирах увеличивалось, как будто они размножались делением: одна комната делилась на две, две становились четырьмя, а четыре - восемью. Мы почувствовали запах хлеба и дыма из булочной. Возле аптеки мы свернули в переулок Хайят-хана и подошли к дому, который когда-то занимали мой отец и его семья. Перед входом был небольшой дворик. На первом этаже располагалась кухня. Мы увидели, как какая-то женщина собирается расколоть кокосовый орех.
"Вы дочь Бибхути?" - спросил мой отец на бенгальском. Бибхути Мухопадхай был владельцем дома, который арендовала бабушка. Его уже не было в живых, но отец знал, что у него было двое детей - сын и дочь. «Нет, я невестка его брата, - настороженно ответила женщина. - Мы с сыном поселились тут после смерти Бибхути”.
Между ними промелькнула искорка доверия. Женщина узнала моего отца. Хотя она с ним ни разу не встречалась, она узнала образ человека... Не только в Калькутте - в Берлине, Пешаваре, Дели, Дакке - ежедневно такие люди стучатся в дома, чтобы вспомнить своё прошлое.
Ее взгляд потеплел. "Вы из той семьи, что жила здесь когда-то? У вас было много братьев?" - спросила она деловито таким тоном, как будто давно ждала нас.
Ее сын, мальчик примерно двенадцати лет, с учебником в руке, выглянул сверху из окна. Я знал, что именно перед этим окном Джагу проводил свои дни, уставившись во двор.
Она повернулась к моему отцу. "Зайдите наверх, если хотите. Осмотрите дом! Только разуйтесь у входа”.
Я снял кроссовки, и мои подошвы, соприкоснувшись с поверхностью, словно узнали что-то родное. Дом был меньше, чем я думал, - это неизбежно для мест, которых мы запомнили в далёком прошлом, - он также оказался менее светлым и ярким. Воспоминания обостряют образы прошлого, которые распадаются при соприкосновении с реальностью. Мы поднялись по узкой лестнице к двум маленьким комнатам. В одной из них жили четыре младших брата - Накул, Раджеш, Джагу и мой отец. Старший сын Ратан, отец Мони, и моя бабушка жили в другой комнате, но когда разум начал отказывать Джагу, бабушка забрала его к себе, а Ратан переместился к братьям.
Мы поднялись на крышу. Сумерки сгущались так быстро, что можно было почти почувствовать, как земля округляется в закатных лучах солнца. Отец посмотрел на огни станции. Поезд просвистел вдали, словно одинокая птица. Отец знал, что я пишу статью о наследственных заболеваниях.
"Гены", - сказал он, нахмурив брови. Я спросил, как перевести это слово на бенгальский.
Он задумался. В бенгальском не было такого слова, отец его не знал. Но он попытался подобрать подходящее, близкое по смыслу.
“Abhed,” - сказал он. Я раньше не слышал от него этого слова. Оно означает "неделимый” или “непроницаемый", но также используется для обозначения "идентичности". Я поразился, насколько точный перевод подобрал отец. Грегор Мендель оценил бы спектр значений этого термина: неделимый, непроницаемый, неотъемлемый, идентичность.
Я спросил отца, что он думает о Мони, Раджеше и Джагу.
“Abheder dosh”, - сказал он. «Особенность характера», «генетическое заболевание», «неотъемлемая часть личности» - таков смысл этой фразы. Отец смирился с тем, что эти понятия нераздельны.
Сиддхарта Мухерджи опубликовал три книги, в том числе”Император недугов: биография рака“, за которую он получил Пулитцеровскую премию. Совсем недавно вышла его книга «Интимная история гена».
Однажды холодным мартовским утром я посетил эту лабораторию: там кипела жизнь! Аспиранты склонились над микроскопами, как над открытыми книгами. Одна женщина взбивала пюре из фрагмента человеческого мозга, чтобы выделить клетки, из которых она вырастит отдельную колонию.
Рассказывая о своей работе, Стивенс активно жестикулировала - движения её рук в пространстве, сопровождавшие высказывания, были похожи на процесс формирования синаптических связей в воздухе. “В новой лаборатории мы продолжили исследования, начатые в Стэнфорде, - говорила она. - Как только мы поняли, что протеины, задействованные в иммунном процессе, также участвуют и в маркировке и уничтожении синапсов, мы задались вопросами: как происходит этот процесс уничтожения? Что именно определяет, какой из синапсов подлежит удалению?”.
К 2012 году Стивенс и ее студенты выявили этот механизм. Было установлено, что клеточная система, которая называется микроглия, выполняет роль уборщика нервной системы: как пауки с множеством конечностей, микроглии «ползали» вокруг мозга, собирая клеточные обломки. Их роль в устранении болезнетворных микроорганизмов и клеточных отходов была известна в течение многих десятилетий. Но Стивенс выявила также их воздействие на помеченные для удаления синапсы. Она склонилась над монитором, чтобы показать мне изображение: двенадцатиногая микроглиальная клетка пожирает синапсы, обернувшись вокруг тела нейрона. Видимо, у неё настало время обеда.
Исследования Стивенс продемонстрировали ещё одну функцию этих клеток: по выражению одного из учёных, они играют роль вооружённых секаторами садовников, которые удаляют омертвевшие части растений. “Как только мы узнали об участии микроглии в процессе уничтожения синапсов, перед нами встал новый вопрос, - сказала Стивенс. - Каким образом микроглиальная клетка узнаёт, какие из синапсов подлежат утилизации? Частично это объясняется тем, что такие синапсы помечены имунными протеинами, - но каким образом происходит распознавание, какой именно синапс подлежит удалению? Мы знаем, что синапсы конкурируют друг с другом, и побеждают самые сильные. Но каким образом из двух слабых синапсов выбирается один, попадающий под уничтожение? Сейчас наша лаборатория работает над этими вопросами. Для нас это совершенно новая вселенная”.
Из лаборатории Бет Стивенс можно попасть в отдел генетики Медицинской школы Гарварда по продуваемой всеми ветрами обледеневшей в начале марта тропинке. В 2010 году, не зная об исследованиях Стивенс, генетик Стив Маккарролл приступил к изучению генетических связей шизофрении и иммунной системы.
Маккарролл, по-детски обезоруживающе обаятельный мужчина сорока пяти лет, разрабатывает инструменты для расшифровки генома. В отличие от Стивенс, которая в течение десятилетий работала над решением единственного вопроса - как и почему отмирают синапсы мозга - поле исследований Маккарролла достаточно обширно: он ищет новые методы изучения генома, которые помогут решить целый ряд биологических проблем. “Я изучаю, какие изменения в геноме приводят к тем биологическим последствиям, которые мы можем наблюдать в людях ежедневно, - сказал Маккарролл. - Связь между отделом MHC и шизофренией является одной из самых сильных связей в генетике и психиатрии. Но в то же время встаёт вопрос: почему отдел генома, ответственный за иммунную реакцию, имеет такое сильное влияние на формирование риска психического заболевания? Какова связь между иммунитетом и шизофренией?”.
К решению этого вопроса Маккарролл привлёк Асвина Секэра, двадцатичетырехлетнего сотрудника его лаборатории, который писал научную работу для получения учёной степени в Гарварде. “Генетики считают поставленную проблему практически неразрешимой на данном этапе, но Асвин хочет её решить - для него это вызов”.
Мы встретились с Секэром в кафе, расположенном возле лаборатории Маккарролла. Он близоруко щурился - сказывались часы ночной работы. Секэр извинился за собственную бессвязность, а затем тезисно изложил мне полную программу исследований по психиатрической генетике. Область MHC - возможно, наиболее трудный для расшифровки сегмент генома, - по выражению Секэра, это “картографический генный кошмар”.
Здоровье и благополучие человека зависит от многих факторов: многотысячная армия болезнетворных микроорганизмов, которые атаковывали наших предков, вынудили человека выработать широкий спектр генов, ответственных за имунную реакцию, в том числе гены, имеющие десятки подвариантов. Секэр занимался тем, что искал генные варианты, которые коррелировали с риском шизофрении. Можно сказать, что исследования генетиков в 2009 году позволило с высоты птичьего полёта охватить взглядом панораму местности, чтобы увидеть участок генома, в котором могут скрываться обуславливающие шизофрению гены. А Секэр исполнил роль сыщика, идущего по следу скрывающегося преступника и кропотливо изучающего улику за уликой.
Три года назад Секэр и Маккарролл нащупали зацепку. В сегменте MHC содержатся два гена - C4A и C4B. Они почти идентичны: возможно, они произошли от общего предка миллионы лет назад, и теперь расположены в геноме рядышком. Они входят в группу генов C4, имеющую четыре подварианта. При помощи методов молекулярных исследований, разработанных в лаборатории Маккарролла, Секэр обнаружил, какое количество протеинов головного мозга генерируется каждым из четырёх вариантов. Однажды вечером, во время зимних каникул в декабре 2013 года, Секэр лежал на диване с ноутбуком в своей квартире в Бостоне и анализировал данные более чем шестидесяти четырех тысяч пациентов с шизофренией, собранные десятками исследователей в двадцати двух странах. (Данные хранятся в Централизованной базе, с которой учёные могут работать удалённо). Он начал составлять карту взаимосвязей между четырьмя вариантами гена C4 и риском развития шизофрении. Результат был поразительным: риск шизофрении сильно коррелировал с наследованием варианта гена C4A. Этот вариант гена C4A производил наибольшее количество протеинов, и именно этот вариант гена чаще всего встречался у пациентов с шизофренией.
Секэр отправил данные по электронной почте Маккарроллу 31 декабря. ”Я пригласил гостей на новогодний ужин, и они позвонили в дверь как раз в тот момент, когда у меня на мониторе открылось электронное письмо, - вспоминал Маккарролл. - Конечно, в тот вечер я почти не общался с гостями. Это был невероятный результат! Двадцатилетний юноша пришёл в мою лабораторию, исследовал вариации в одной из самых сложных областей человеческого генома и продемонстрировал, какие варианты обуславливают риск развития шизофрении. Он отгадал загадку, над которой билось очень много людей на протяжении долгих лет!”.
С тех пор ген C4A завладел умами Секэра и Маккарролла. Какова роль этого гена? Почему именно этот вариант связан с риском развития шизофрении? Молекулярная структура гена C4A была особенно сложной. Учёные установили, что C4A вырабатывает протеин, используемый иммунной системой для распознавания, маркировки и устранения клеточного мусора. Короче говоря, их открытие было тесно связано с исследованиями Бет Стивенс, лаборатория которой находилась в двух шагах от их лаборатории!
Вскоре Секэр и Маккарролл вместе с Бет Стивенс приступили к серии совместных исследований, чтобы определить, как C4A может быть вовлечен в удаление синапсов, и каким образом, в свою очередь, удаление синапсов может быть связано с шизофренией. К ним присоединился иммунолог Майк Кэрролл, который долгое время изучал роль С4 в иммунных заболеваниях. Исследуя штаммы выращенных в пробирках нейронов, они установили, что протеин C4 обильно аккумулируется на синапсах. Они провели опыты на мышах. У мышей, не имеющих гена C4, не распознавались синапсы в некоторых частях мозга. Секэр подтвердил, что C4A чаще встречается в мозге шизофреников, чем в мозге здоровых людей. Влияние C4A наиболее сильно отражалось на участках мозга, участвующих в познании, планировании и мышлении - то есть в отношении функций, которые в первую очередь нарушаются шизофренией, и было менее значительным в тех областях мозга, которые контролируют равновесие, осанку, и речь - эти функции страдают от болезни в наименьшей степени.
В результате была выведена на удивление простая теория. Возможно, именно C4A, в совокупности с другими иммунологическими факторами, которые, по результатам исследований Стивенс, участвуют в удалении синапсов, распознают именно те синапсы, которые надо удалить для нормального развития мозга. В процессе созревания мозга микроглии распознают эти факторы как метки и поглощают помеченные синапсы. Изменения в гене C4A влияют на то, какое количество протеина C4A вырабатывается в мозге человека. Переизбыток протеина C4A у некоторых людей способствует чрезмерно обильному удалению синапсов, уменьшая тем самым общее число синаптических связей в головном мозге. Возможно, именно этим объясняется известный факт, что мозг больных шизофренией, как правило, имеет меньшее количество нейронных связей. А то, что симптомы шизофрении, как правило, ослабевают зрелом возрасте, можно объяснить следующим образом: подростковый возраст и ранняя зрелость - период, когда происходит наиболее интенсивное удаление синапсов в областях мозга, которые управляют планированием и мышлением.
По выражению Маккеролла, шизофрения - это болезнь излишней обрезки: «У больных удаляются синапсы, которые должны были сохраняться. Как садовые деревья, которые зимой обкромсали до стволов». «Открытие гена C4A является одним из самых важных открытий нашего времени в исследовании причин шизофрении, потому что оно определяет пути и методы дальнейших исследований, - отметил Либерман. - Мы наконец-то вскрыли черный ящик. Теперь мы должны выяснить, как перенапряженные синапсы вызывают симптомы болезни - такие как психоз, упадок когнитивных функций, эмоциональное уплощение и аутизм.”
Когда говорят о наследственности в бытовом ключе, люди имеют в виду передачу из поколения в поколение уникальных характеристик - своеобразной формы носа или предрасположенность к специфическим заболеваниям, - свойственных членам одной семьи. Но загадка, к которой обращается наследственность, на самом деле более общая: по какому принципу строятся части человеческого тела и психические функции? Вариант гена C4, который способствует шизофрении, видимо, является тем же геном, который используется мозгом для обрезки синапсов и, таким образом, способствует познанию, тестированию реальности и адаптивному обучению. Чрезмерная активность этого гена приводит к разрыву ассоциативных связей, о котором писал Блейер - так запускается разрушающая разум болезнь. Но если переборщить с лечением, то можно лишить человека способности к адаптивному обучению. Нужно бережно относиться к ярким, шумным парадоксам детской психики, её наивности и незрелости. Наши уникальные личности должны жить в некотором балансе между недоочисткой и гиперочисткой нейронных сетей, между недостаточной и чрезмерной подрезкой синапсов.
Однажды вечером, в 1946 году, Раджеш принёс из колледжа условие задачи - математическую головоломку. Трое младших братьев принялись за её решение, передавая условие задачи друг другу, словно футбольный мяч. Ими руководило соперничество, уязвлённая подростковая гордость, страх неудачи. Представляю, как каждый из них - двадцати двух, шестнадцати и тринадцати лет от роду, - расположились по углам комнаты, пытаясь решить задачку каждый своим способом. Мой отец шёл напролом с мрачной целеустремлённостью, неколебимо и упрямо, но без тени вдохновения. Джагу выбирает неординарный и извилистый окольный путь, но ему не хватает сосредоточенности. Раджеш обстоятельный и дисциплинированный, но при этом вдохновленный и слишком самонадеянный. Пришла пора ложиться спать, но загадка так и не была решена. Раджеш единственный из братьев не спал всю ночь. Он шагал по комнате, обдумывая разные варианты решения. К рассвету он решил задачу! Он написал решение на четырех листах бумаги и оставил их у ног одного из своих братьев.
В популярной культуре распространён клишированный образ "сумасшедшего гения", словно состояние безумия и гениальных озарений можно регулировать щелчком тумблера. Но у Раджеша не было переключателя. Его вдохновенность и мания были практически неразделимы - как граничащие государства с безвизовым режимом. Они были частью единого и неделимого целого. Насколько бы ни была заманчивой романтизация психических заболеваний, необходимо понимать, что больные люди имеют серьёзные когнитивные, социальные и психологические проблемы, которые опустошают их жизни. Я знаю об этом больше, чем кто бы то ни было.
Ночь, посвящённая решению математической головоломки, вошла в историю нашей семьи. Но то, что случилось потом... Много лет спустя отец рассказал об ужасных последствиях. Одна бессонная ночь Раджеша сменилась второй, затем третьей. Бессонница породила манию. А может, наоборот, именно состояние мании вызвало у Раджеша энтузиазм в решении задачи и побудило воздержаться от сна. В любом случае, Раджеш ушёл из дома и исчез, и его не могли найти несколько дней. Чтобы это не повторилось, бабушка запретила детям решать головоломки и играть дома в интеллектуальные игры. Это был первый психотический эпизод - потом их было много.
Разгадав загадку связи конкретных генов и психических заболеваний, мы будем стремиться к тому, чтобы найти способы лечения. "Современные лекарства воздействуют только на симптомы щизофрении, и это очень плохо, - сказал Либерман. - Ни одно из них не лечит первопричину". Возможно, очень скоро способы остановить разрушение синапсов при шизофрении и стабилизации нервной деятельности при биполярном расстройстве будут найдены. Но какие именно симптомы мы попытаемся устранить или облегчить? А вдруг окажется так, что нужно будет назначать профилактическое лечение детям задолго до появления симптомов? А что, если лечение, направленное на нормализацию психических процессов, помешает развитию личности?
Вечером, после визита в лабораторию Маккэрролла, я встретился со своим другом психиатром Хансом. Мы ужинали в ресторане в Бостоне. Он лечит ряд психических заболеваний, в том числе - шизофрению, личностные расстройства и депрессию. Некоторые его пациенты впадают в легкие психотические состояния, некоторые время от времени пребывают в гипомании, у некоторых присутствуют серьёзные навязчивые идеи. Большинство из них живёт насыщенной полноценной жизнью, а некоторые используют свои навязчивые идеи и психозы в творческих целях. Болезненные состояния помогают им сконцентрироваться или гальванизирует их; это и проклятье, и благословение - «их дьявол, их ангел, их дьявол, их ангел».
Наш разговор касался исследования гена C4A. Если наступает эпоха слияния психиатрии и неврологии, если мы научимся регулировать процесс распознавания и удаления нейронных синапсов при помощи лекарств, то как обозначим состояния, которые требуют лечения? "Может, небольшой психоз - это вовсе не плохо? - спросил меня Ханс. - На самом деле, слова "хорошо" и "плохо" здесь не имеют смысла. Психоз или мания - это всё ты сам". Насколько вдохновенность Раджеша и нежность Джагу были связаны с уникальными особенностями их психики, которая, в конечном счете, являлась следствием уникального сочетания генов?
На следующий день после визита к Мони мы с отцом прогулялись по Калькутте. Мы вышли у станции "Sealdah". Здесь в 1946 году с поезда моя бабушка сошла с пятью сыновьями и четырьмя чемоданами. Путём, которым они когда-то шли, мы проследовали между киосков под открытым небом с рыбой и овощами слева и застоявшегося пруда с кувшинками справа. По мере приближения к городу количество людей увеличивалось. По обеим сторонам улицы росло число многоквартирных домов, причём количество комнат в квартирах увеличивалось, как будто они размножались делением: одна комната делилась на две, две становились четырьмя, а четыре - восемью. Мы почувствовали запах хлеба и дыма из булочной. Возле аптеки мы свернули в переулок Хайят-хана и подошли к дому, который когда-то занимали мой отец и его семья. Перед входом был небольшой дворик. На первом этаже располагалась кухня. Мы увидели, как какая-то женщина собирается расколоть кокосовый орех.
"Вы дочь Бибхути?" - спросил мой отец на бенгальском. Бибхути Мухопадхай был владельцем дома, который арендовала бабушка. Его уже не было в живых, но отец знал, что у него было двое детей - сын и дочь. «Нет, я невестка его брата, - настороженно ответила женщина. - Мы с сыном поселились тут после смерти Бибхути”.
Между ними промелькнула искорка доверия. Женщина узнала моего отца. Хотя она с ним ни разу не встречалась, она узнала образ человека... Не только в Калькутте - в Берлине, Пешаваре, Дели, Дакке - ежедневно такие люди стучатся в дома, чтобы вспомнить своё прошлое.
Ее взгляд потеплел. "Вы из той семьи, что жила здесь когда-то? У вас было много братьев?" - спросила она деловито таким тоном, как будто давно ждала нас.
Ее сын, мальчик примерно двенадцати лет, с учебником в руке, выглянул сверху из окна. Я знал, что именно перед этим окном Джагу проводил свои дни, уставившись во двор.
Она повернулась к моему отцу. "Зайдите наверх, если хотите. Осмотрите дом! Только разуйтесь у входа”.
Я снял кроссовки, и мои подошвы, соприкоснувшись с поверхностью, словно узнали что-то родное. Дом был меньше, чем я думал, - это неизбежно для мест, которых мы запомнили в далёком прошлом, - он также оказался менее светлым и ярким. Воспоминания обостряют образы прошлого, которые распадаются при соприкосновении с реальностью. Мы поднялись по узкой лестнице к двум маленьким комнатам. В одной из них жили четыре младших брата - Накул, Раджеш, Джагу и мой отец. Старший сын Ратан, отец Мони, и моя бабушка жили в другой комнате, но когда разум начал отказывать Джагу, бабушка забрала его к себе, а Ратан переместился к братьям.
Мы поднялись на крышу. Сумерки сгущались так быстро, что можно было почти почувствовать, как земля округляется в закатных лучах солнца. Отец посмотрел на огни станции. Поезд просвистел вдали, словно одинокая птица. Отец знал, что я пишу статью о наследственных заболеваниях.
"Гены", - сказал он, нахмурив брови. Я спросил, как перевести это слово на бенгальский.
Он задумался. В бенгальском не было такого слова, отец его не знал. Но он попытался подобрать подходящее, близкое по смыслу.
“Abhed,” - сказал он. Я раньше не слышал от него этого слова. Оно означает "неделимый” или “непроницаемый", но также используется для обозначения "идентичности". Я поразился, насколько точный перевод подобрал отец. Грегор Мендель оценил бы спектр значений этого термина: неделимый, непроницаемый, неотъемлемый, идентичность.
Я спросил отца, что он думает о Мони, Раджеше и Джагу.
“Abheder dosh”, - сказал он. «Особенность характера», «генетическое заболевание», «неотъемлемая часть личности» - таков смысл этой фразы. Отец смирился с тем, что эти понятия нераздельны.
Сиддхарта Мухерджи опубликовал три книги, в том числе”Император недугов: биография рака“, за которую он получил Пулитцеровскую премию. Совсем недавно вышла его книга «Интимная история гена».