Шизофрения и патологические изменения мозга
Последние три десятилетия одной из доминирующих гипотез о патофизиологии шизофрении была биохимическая версия разбалансирования нейротрансмиттерных систем мозга, в основном дофаминергической. Дофамин был первым обнаруженным нейротрансмиттером, вовлеченным в механизм развития заболевания. Блокаторы дофаминовых рецепторов D2 уменьшают позитивные симптомы шизофрении. При этом недуге дофаминергическая система переактивирована, стандартное лечение в таком случае - ингибирование действия дофамина. Эта дофаминергическая гипотеза основывалась на фундаментальных наблюдениях. Во-первых, злоупотребление стимуляторами, такими как, например, амфетамины или кокаин, которые возбуждают дофаминергическую систему, может провоцировать психозы, аналогичные позитивным симптомам шизофрении. Во-вторых, антипсихотическая терапия при помощи галоперидола или хлорпромазина, которая использовалась для лечения шизофрении почти 50 лет, блокирует рецепторы D2. Но эти же препараты действенны и в отношении психозов при биполярном расстройстве и психических депрессиях. Лишь совсем недавно ученые обнаружили анатомические изменения при этой болезни - уменьшение объема коры, гиппокампа, таламуса и увеличение желудочков мозга. Это был большой прорыв в понимании этиологии заболевания.
Как сегодня полагают специалисты, появлению психических симптомов шизофрении предшествуют медленно, но уверенно развивающиеся нейроанатомические изменения мозга - увеличение желудочков мозга, уменьшение гиппокампа и толщины серого вещества кортекса, которые проявляют себя только к более зрелому возрасту под действием каких-то триггеров из внешней среды, например вследствие хронического стресса, потери близкого человека, социальной изоляции и т.д. Эти изменения могут быть следствием неправильного внутриутробного или раннего детского развития мозга из-за вирусной инфекции, родовых травм, токсикации или недостаточного кормления. Так, в 2009 г. исследователи из Университета Тель-Авива (Израиль) во главе с профессором Иной Вайнер (Ina Weiner) нашли этому подтверждение. Ученые решили проверить гипотезу, не становится ли вирусная инфекция во время беременности фактором риска развития шизофрении, и можно ли предотвратить наступление симптомов болезни фармакологически. Ученые использовали крыс, чтобы искусственно вызвать у них нейроанатомические изменения мозга, сходные с изменениями при шизофрении у человека. Беременным самкам были сделаны инъекции препарата, вызывающего иммунные реакции, схожие с таковыми при вирусной инфекции. Новорожденные крысята были просканированы на томографе на 35-й и 120-й день после рождения, что соответствует ранней юности и началу взрослого периода для человека - тому периоду, когда появляются первые симптомы шизофрении. Как оказалось, инфекция во время беременности вызвала сильные изменения мозга новорожденных крысят, похожие на динамику при шизофрении у человека - увеличение желудочков мозга и уменьшение гиппокампа. Эти анатомические трансформации удалось предотвратить, давая крысятам после рождения на 34-47-й день атипичный психолитик клозапин. Этот препарат также помог избежать когнитивных и поведенческих изменений, дефицита внимания и гиперчувствительности к амфетаминам у животных.
Как полагают исследователи, при шизофрении сокращается объем не только серого вещества, но и белого тоже, хотя количество нейронов остается неизменным: это говорит о том, что уменьшается количество синапсов и аксонов. Большинство ученых, занимающихся сегодня шизофренией, согласны в том, что это болезнь синаптических контактов. Больше всего страдают ГАМКергические тормозные интернейроны, о которых пойдет речь ниже.
Отказ тормозов
Как показали исследования последних лет, сильнее всего при шизофрении повреждена ГАМКергическая нейротрансмиттерная система мозга, которая производит слишком мало тормозного медиатора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Сегодня специалисты могут измерять концентрацию какого-либо вещества в мозге неинвазивно, с помощью магнитной спектроскопии, и во многих экспериментах был обнаружен дефицит ГАМК в разных частях мозга больных шизофренией. Этот нейромедиатор образуется в тормозных интернейронах при помощи глутаматной декарбоксилазы (GAD67), энзима, который синтезирует ГАМК из глутамата. Было обнаружено, что активность этого энзима при шизофрении занижена. Интересно, что дефицит ГАМК в мозге затрагивает не все виды тормозных интернейронов, но только быстроразряжающиеся баскет- и чандельер-клетки, которые содержат Ca2+ - связывающий белок парвальбумин (PA) и иннервируют пирамидальные клетки, образуя контакты в их особых зонах - перисоматической области, где, собственно, и рождаются потенциалы действия (спайки) клеток. Так интернейронам легче контролировать работу пирамидальных клеток. Как показали исследования американской группы ученых под руководством Мари Уэбстер (Maree J. Webster) в 2009 г., концентрация протеинов PA и GAD67 в кортексе, таламусе и гиппокампе, особенно в его областях CA1 и CA3, у шизофреников как минимум в два раза ниже, чем у здоровых людей. Другой протеин, специальный транспортер ГАМК - GAT1, запускающий риаптейк, обратный захват нейротрансмиттера нейроном после высвобождения в синаптическую щель, также экспрессируется в недостаточных количествах в интернейронах префронтального кортекса больных шизофренией. Интересно, что парвальбуминсодержащих интернейронов всего 25% от всех интернейронов мозга; половина всех интернейронов мозга продуцируют другой кальцийсвязывающий белок - кальретинин, и, как оказалось, они не затронуты болезнью.
Как известно, активностью ГАМК-интернейронов управляют глутаматергические пирамидальные нейроны, которые создают возбуждающие окончания на этих клетках. Возбуждение от пирамидальных клеток на интернейроны, а также другие пирамидальные клетки, передается при помощи N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов). В работе Грэма Уильямса (Graham V. Williams), опубликованной в феврале 2010 г., был поставлен интересный эксперимент на макаках-резусах. У них вызвали шизофреническое состояние при помощи блокатора NMDA-рецепторов - кетамина, который провоцировал галлюцинации и проблемы с рабочей памятью у животных. Искусственно вызванную шизофрению у макаков удалось полностью отменить при помощи инъекции нового активатора ГАМК-рецепторов под названием TPA023. Похожие эксперименты проводились и на других животных с аналогичными результатами.
Дефицит глутамата
Глутаматная система - самая мощная трансмиттерная система мозга; более 40% всех синапсов мозга - глутаматные, т.е. возбуждающие. Как оказалось, уже упомянутые выше тормозные интернейроны в десять раз более чувствительны к блокаторам NMDA-рецепторов, например кетамину, чем собственно пирамидальные клетки. Дело в том, что тормозные интернейроны также экспессируют на своих дендритах NMDA-рецепторы. Для них это возбуждающий вход. После активации глутаматом NMDA-рецепторов интернейронов последние возбуждаются и высвобождают тормозной нейромедиатор ГАМК в синапсах, которые оканчиваются на пирамидальных клетках. Пирамидальные клетки, в свою очередь, после этого тормозятся. Недавно исследователи, используя функциональный нейроимиджинг, протестировали шизофреников в опыте, который требует активации гиппокампа. Как оказалось, их гиппокамп в обычном расслабленном состоянии переактивирован до такого уровня, как у здоровых людей во время выполнения сложных умственных задач. Это так называемый эффект потолка, при котором у шизофреников наблюдается большой дефицит торможения в гиппокампе, из-за чего он постоянно переактивирован. Как полагают ученые, излишняя активация гиппокампа (а возможно, и коры) и порождает позитивные симптомы шизофрении, такие как галлюцинации и бред. Упомянутое воздействие кетамина в малых дозах на здоровых людей, по-видимому, в первую очередь объясняется блокированием NMDA-рецепторов на тормозных интернейронах, результатом чего становится переактивация мозга, т.к. тормозные нейроны впадают в молчание и перестают тормозить возбуждающие пирамидальные клетки.
Уже давно подмечено, что если давать здоровым волонтерам в небольших дозах диссоциативные анестетики (PCP, MK801, кетамин) - блокаторы NMDA-рецепторов, которые применяются для наркоза, то они вызывают очень похожие позитивные и негативные симптомы шизофрении: галлюцинации, бред, замедленную и несвязную речь и т.д. Напротив, амфетамины, которые вызывают увеличение высвобождения дофамина, провоцируют только позитивные симптомы. Также известно, что у больных шизофренией кетамин усугубляет симптомы, усиливает их. Все это навело ученых на мысль, что глутаматная система может быть вовлечена в развитие шизофрении.
Одним из первых, кто предложил глутаматную гипотезу в шизофрении, был Ганс Гельмут Корнхюбер (Hans Helmut Kornhuber) из Университета в Ульме в 1980 г. Его группа обнаружила уменьшенную концентрацию глутамата в цереброспинальной жидкости пациентов с шизофренией. Позже нехватку глутамата зарегистрировали и в мозге, в префронтальном кортексе и гиппокампе. Кроме глутамата, ученые обнаружили и нехватку NMDA-рецепторов в мозге больных.
Поскольку доказано, что при шизофрении наблюдается дефицит глутаматной системы, логично было бы ее простимулировать, чтобы убрать симптомы шизофрении. Но стимулировать напрямую глутаматом нельзя, так как можно легко переактивировать все NMDA-рецепторы мозга, что вызовет нейротоксичность и гибель нейронов. Другой, более безопасный способ - через глициновый участок связывания NMDA-рецепторов. Для того чтобы NMDA-рецептор мог прийти в активное состояние и открыть ионный канал, необходимо, чтобы к рецептору присоединился не только медиатор глутамат, но и его комедиатор, в качестве которого могут выступать глицин или D-серин. В клинической практике применяются либо эти две субстанции, либо более эффективный D-циклосерин (DCS). Использование глицина, который добавляли к психолитическим препаратам в дозах от 5 до 60 г в день, демонстрировало селективное улучшение негативных симптомов и интеллектуальных функций. D-серин работал лучше (30 мг/кг/день), т.к. у него более высокая аффинность связывания с NMDA-рецептором, кроме того, он лучше проникает в мозг через кровь. Но лучше всего себя проявил D-циклосерин. Во многих клинических тестах последних лет в дозах от 15 мг/день до 100 мг/день DCS показал довольно сильные психолитические эффекты и улучшение когнитивных функций у пациентов. Ампакины - позитивные модуляторы других глутаматных рецепторов, АМПК (рецепторы альфа-аминометилизоксазолпропионовой кислоты), которые усиливают долговременную потенциацию, память и обучение у животных, - также показали себя полезными в клинических испытаниях, улучшая внимание и память у больных шизофренией.
https://neurosomatic.livejournal.com/20598.html