Промежуточные итоги испытаний «ЭпиВакКороны» обнародованы. Ясности не добавилось…
В «Известиях» опубликована статья, в которой обнародованы промежуточные результаты «пост-регистрационных» клинических испытаний «ЭпиВакКороны» (https://iz.ru/1202506/anna-urmantceva/voiti-v-kontrol-obnarodovany-promezhutochnye-itogi-ispytanii-epivakkorony ). Если исходить из общепринятых правил, которым следуют большинство фармрегуляторов и ВОЗ, вакцина может быть одобрена для массового применения только ПОСЛЕ того, как в клинических испытаниях установлена её протективная эффективность (способность защитить, как максимум, от заражения, или, по крайней мере, от заболевания или его тяжелых или летальных форм). МЗ РФ этому правилу не следует - все отечественные вакцины были зарегистрированы ДО установления их протективной эффективности (де факто это разрешение на их массовое использование вне клинических испытаний). После регистрации ситуация изменилась только в отношении одной вакцины - ГамКовидВак (Спутник V). Протективная эффективность этой вакцины в клинических испытаниях установлена и соответствующие данные опубликованы в авторитетном научном журнале. Общепринято, что оценка протективной эффективности вакцин проводится во время фазы 3 клинических испытаний. Поэтому выглядит, по меньшей мере, странно, когда говорят о фазе 3 клинических испытаний вакцины, которая уже разрешена. Чтобы сгладить это противоречие был запущен в оборот термин «пост-регистрационные клинические испытания». Это типичная подмена понятия - на самом деле, пока протективная эффективность вакцины не установлена, она ещё не завершила фазу 3 клинических испытаний. Настоящие «пост-регистрационные испытания» это нечто другое, но не буду отвлекаться. Возвращаюсь к «ЭпиВакКороне».
Научная статья с результатами фазы 1 и 2 её клинических испытаний была опубликована в марте этого года. Эта публикация была весьма критически встречена многими, включая меня (см: https://prof-afv.livejournal.com/73630.html ; https://prof-afv.livejournal.com/74049.html ; https://prof-afv.livejournal.com/74516.html ). В частности, были высказаны серьёзные претензии относительно качества данных по иммуногенности (иммуных ответов на вакцинацию). Клинические испытания, о которых идет речь в статье в «Известиях», это новое испытание «ЭпиВакКороны». В отличие от предыдущих испытаний оно проводится не разработчиками (сотрудниками «Вектор»), а контрактной исследовательской организацией. Схема испытаний классическая - две рандомизированные группы («вакцина» и «плацебо») и двойной слепой контроль (ни участники испытаний, ни его исполнители не знают кто получил что). В этих испытаниях участвуют около 3000 добровольцев, что существенно больше, чем было во время фазы 1-2 (100 добровольцев), но значительно меньше, чем в фазе 3 испытаний других вакцин против COVID-19, которые успешно прошли эту фазу (десятки тысяч добровольцев).
К сожалению, в обнародованных данных нет ничего, относящегося к оценке протективной эффективности «ЭпиВакКороны». Такая оценка может быть сделана только путём сравнения частот инфицирования вирусом и заболеваемости в группах вакцина и плацебо. Если в группе вакцина какой-либо из показателей (частоты заражений, COVID-19 независимо от тяжести, госпитализаций с диагнозом COVID-19, попадания на ИВЛ, смертность от COVID-19) достоверно ниже, чем в группе плацебо - защита есть (вакцина эффективна). Если достоверных отличий между группами нет - эффективность отсутствует (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/85559.html ). Так вот, в обнародованных данных клинических испытаний «ЭпиВакКороны» нет не только оценок протективной эффективности, но и совершенно не ясен алгоритм выявления и верификации случаев COVID-19 среди испытуемых.
В обнародованных данных нет также никакой конкретной информации по безопасности «ЭпиВакКороны» дополняющей то, что уже известно по результатам фазы 1-2 испытаний этой вакцины. Да, уже имеющиеся данные свидетельствуют о её низкой реактогенности. Но есть такая неприятная вещь как очень редкие, но серьёзные побочки. Исключить их в испытаниях на 57 добровольцев нельзя, да и на 2253 тоже (столько добровольцев было двукратно привито «ЭпиВакКороной» в рамках последнего испытания). Как бы там ни было, данные по безопасности на 2253 человек, безусловно, более полные, чем на 57 человек. Однако эти данные пока не сообщены.
А что же сообщено нового? Повторно (после фазы 1-2) исследована иммуногенность «ЭпиВакКороны». Результаты, как они описаны, совсем не впечатляют и вызывают много вопросов. Начну с общего, а затем перейду к конкретике. Вновь используется подмена понятий - иммуногенность переименовывается в «иммунологическую эффективность», а в резюмирующей части «иммунологическая» исчезает и остаётся просто «эффективность». Причём, эта манипуляция проводится таким образом, что невольно на язык напрашивается «следите за руками» (в образном смысле).
В названии клинического испытания (есть в тексте статьи) присутствует «иммуногенность» и отсутствует «иммунологическая эффективность». Вроде всё нормально. Затем данное словосочетание вводится, но с оговоркой, что это не есть «эпидемиологическая эффективность» (менее удачный синоним термина протективная эффективность). Также оговаривается, что «эпидемиологическая эффективность» это и есть «эффективность» вакцины. Опять всё вроде нормально. А в конце слово «иммунологическая» исчезает и делается вывод (цитата из статьи): «По результатам независимой проверки … в ходе промежуточной обработки данных «ЭпиВакКорона» признана безопасной и эффективной». Неужели, эта словесная эквилибристика может скрыть очевидный факт - никаких данных об эффективности (протективной) «ЭпиВакКороны» пока нет.
Теперь о частностях. Вопросов много. По-прежнему неясно, вырабатываются ли у вакцинированных нейтрализующие антитела. Об этом в статье ничего не сказано. А те связывающиеся антитела, которые определены, остаются «вещью в себе» - невозможно оценить их специфичность без информации о том, какие антигены присутствуют в тест-системе, использованной для их определения. Очевидно, что в эту тест-систему включены пептиды вакцины. Но это пептиды сами по себе или конъюгированные с белком-носителем, как в вакцине? А для интерпретации результатов это очень большая разница. Иными словами, антитела какой специфичности ответственны за положительные результаты в ИФА, совершенно не ясно.
В статье делается упор на то, что после двух прививок «ЭпиВакКороной» антитела выявлены у 79% добровольцев. По-научному это называется долей сероконверсии. Но, даже оставляя в стороне вопрос о специфичности этих антител, это низкий показатель (у вакцин, успешно прошедших Фазу 3 испытаний, он близок к 100%). А после первой прививки доля сероконверсии совсем низкая - 18%. Ясности не добавляют данные о проценте сероконверсии в группе плацебо - после первой прививки 8% после второй - 12%. Откуда эти антитела у добровольцев из группы плацебо? Вроде бы есть очевидное объяснение - они заразились вирусом. Но тогда это должно быть доказано (ПЦР, «обычные» антительные тесты, использующие полноразмерный белок S или его фрагменты S1 или RBD). Об этом ни слова. Кстати, ту же логику можно применить для положительных в группе вакцина. Откуда известно, что у них у всех антитела «вакцинные», а не результат инфицирования вирусом? Это тоже можно и нужно проверять. Но и об этом ни слова.
Далее, в статье есть данные, характеризующие выраженность ИФА реактивности в сыворотках вакцинированных - по коэффициенту позитивности положительные результаты распределись следующим образом (цитата):
«1 до 3,49 был выявлен у 15,3%
3,5 до 9,99 зафиксировали у 21% участников
10 и более обнаружили у 40,9% добровольцев».
Напомню, что коэффициент позитивности в ИФА равный 1 - это отрицательный результат. Как можно группировать с положительными результатами отрицательные? Сколько таких отрицательных? Каково пороговое значение коэффициента позитивности, выше которого начинаются положительные результаты? И, в дополнение к этому, числа не складываются. Если предположить, что это распределение положительных результатов среди вакцинированных, то тогда сумма процентов должна быть 79 (ведь группы неперекрывающиеся). Но если сложить 15,3 + 21 + 40,9 = 77,2. Получается, что с одной стороны в это распределение вошли отрицательные результаты (по крайней мере, один), а с другой стороны, были «потеряны» положительные результаты.
Не очень убедительно выглядит утверждение о 100% чувствительности и специфичности тест-системы, которая использовалась для определения антител в этом клиническом испытании. И дело не столько в том, что такое бывает крайне редко, и перестаёт быть 100% при использовании «сложных» контрольных образцов. Важнее, что утверждение о том или ином значении чувствительности и специфичности, имеет смысл, только тогда, когда оговорено какой «золотой стандарт» использован для определения положительности/отрицательности контрольных образцов (подробнее об этом здесь: https://prof-afv.livejournal.com/9306.html ).
Резюмирую, какие антитела вырабатываются после прививки ЭпиВакКороной (в смысле потенциальной способности «обезвредить» вирус) и вырабатывается ли при этом протективный иммунитет (в той или иной ипостаси) остаётся неясным.
Проф_АФВ
ПРИЛОЖЕНИЕ - мои посты посвященные ЭпиВакКороне (в хронологическом порядке):
“Клинические испытания вакцины против КОВИД центра «Вектор». Что известно” (30-8-2020); https://prof-afv.livejournal.com/39037.html
«ЭпиВакКорона. Что известно и что хотелось бы узнать в первую очередь” (10-2-21); https://prof-afv.livejournal.com/66898.html
“ЭпиВакКорона. Вопросов много, ответов пока мало...” (17-2-21); https://prof-afv.livejournal.com/67723.html
“Первая научная статья об ЭпиВакКороне. Часть 1” (31-3-21); https://prof-afv.livejournal.com/73630.html
“Первая научная статья об ЭпиВакКороне. Часть 2” (3-4-21); https://prof-afv.livejournal.com/74049.html
“Первая научная статья об ЭпиВакКороне. Часть 3” (7-4-21); https://prof-afv.livejournal.com/74516.html
“Защищают ли или нет ЭпиВакКорона и КовиВак от СOVID-19 станет известно в первом квартале 2022г.” (23-7-21); https://prof-afv.livejournal.com/87026.html
“Как часто заболевают COVID-19 привитые ГамКовидВак, ЭпиВакКороной и КовиВаком? Лукавые цифры…” (3-8-21); https://prof-afv.livejournal.com/88215.html