Оптимизации терапевтических моноклональных антител по «подсказкам» Искусственного Интеллекта
Начну немного издалека. Я с большой осторожностью отношусь к «модным» словечкам, ассоциируемым с «передним краем» науки (таким как «нанотехнологии», «высокие технологии» и т.д.). Они могут иметь научный смысл, но чаще это выглядит как «научный маркетинг». В таких случаях главное это «следить за руками», что не всем и не всегда удаётся.
Последнее время всё больше в моду входит словосочетание «Искусственный Интеллект» (ИИ). Оно броское, запоминающееся, образное - классика маркетинга. К тому же в этом, мало кто реально разбирается и «может уследить за руками». Вот и я с ИИ знаком крайне поверхностно. Тем не менее, возможно из-за скептического настроя, мне кажется, что современные «инкарнации ИИ» интеллектом, в полной смысле этого слова, не являются. Однако невозможно не замечать, что программы, обозначаемые как ИИ, развиваются стремительно. И они уже способны на такое, что ещё недавно казалось фантастикой. В этом посте коротко и поверхностно о том, на что способен ИИ в предсказании путей оптимизации терапевтических моноклональных антител.
Одна из основных характеристик таких антител - это «прочность» их связывания с антигеном (точнее эпитопом), против которого они направлены. Чем прочнее такое связывание (по-научному, аффинность) тем лучше. На начальных стадиях иммунного ответа, антитела имеют относительно низкую аффинность, затем она возрастает (это называется «созреванием аффинности»). В основе этого лежит отбор клеток, в которых произошли мутации, при которых активные центры антитела принимают конфигурацию лучше «притёртую» к 3-D структуре «родного» для данного антитела эпитопа.
Разработчики моноклональных антител исследуют огромное число клонов, прежде чем остановиться на продуценте интересующих их моноклональных антител. Казалось бы, отобранный продукт (тем более, когда это препарат одобренный фармрегулятором) это максимум, чего можно добиться в этой паре антитело-эпитоп. Оказалось, что нет. Можно добиться большего, с помощью «подсказок» ИИ.
«Бирка» ИИ в данном случае прицеплена к тому, что в оригинале называется general protein language models (в дословном переводе - общие языковые модели белка). Признаюсь, в конкретике этих моделей я не разбираюсь. Но суть, насколько я понял, сводится к следующему: на основании данных об эволюции огромного числа белков (не только антител) были выработаны алгоритмы, которые в контексте нейросети, способны оценить вероятность «выживания» почти любого белка с той или иной аминокислотной заменой (что такое «выживание» для разных белков формулируется по-разному). Знание потенциально возможных «мутационных траекторий» позволяет на порядки сократить экспериментальный перебор вариантов. Если кто-то хочет вникнуть глубже, статья здесь: https://www.nature.com/articles/s41587-023-01763-2 .
Программа после введения секвенсов генов, кодирующих моноклональное антитело, «предлагает» около 10 «жизнеспособных» мутаций. И на это уходит несколько секунд на обычном компьютере. Экспериментальный перебор предлагаемых мутаций показал, что некоторые из них в разы повышают аффинность моноклональных антител (напомню, уже оптимизированных).
Возможно, самое интересное и неожиданное состоит в том, что нейросеть, лежащая в основе программы, не получала никакого обучения относительно взаимодействий антител с эпитопами. Она предсказывает «жизнеспособные эволюционные траектории» для анализируемого белка исходя из общих закономерностей эволюции белков. Важно, что множество таких траекторий - это очень малая часть «мутационного пространства», включающего все возможные (исходя из комбинаторики) мутации в данном белке. Для антител оказалось, что среди «жизнеспособных мутаций» многие повышают аффинность.
Разумно предположить, что, проведя подобный анализ других классов белковых препаратов, можно получить полезные подсказки для улучшения их функций.
Вот на что уже способен «ИИ» на «антительной ниве». Мне это кажется чрезвычайно интересным и, в перспективе, практически полезным.
Проф_АФВ