"Агония" МОЛНУПИРАВИРА - противовирусного препарата разрешённого для лечения COVID-19, пока…
Mолнупиравир это один из трёх противовирусных препаратов (два других - Ремдесевир и Паксловид), которые разрешены во многих странах (включая Россию), для лечения лёгкого и среднетяжелого COVID-19. Правда, для Молнупиравиру эти разрешения временные, «чрезвычайные». Тем не менее они пока действуют. В некоторых странах (Соединённое Королевство, США, Австралия) этот препарат широко использовался начиная с конца 2021г. «Чемпион» в этом плане - Австралия. Между тем, уже в конце 2021 появились данные о том, что клиническая эффективность молнупиравиру существенно ниже, чем её промежуточные оценки, вызвавшие волну энтузиазма по поводу этого препарата. Последующие клинические испытания, проведённые независимо от «владельцев» препарата показали, что эффективность по исходу «госпитализации/смерть» у него отсутствует. Недавно результаты этого испытания были опубликованы в Lancet ( https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)02597-1/fulltext ). Таким образом, есть серьёзные сомнения в обоснованности применения молнупиравира для лечения COVID-19. Но на этом плохие новости в этой области не закончились. На сайте MedRxiv появился препринт из которого следует, что лечение молнупиравиром генерирует варианты SARS-CoV-2 c множественными мутациями, которые способны передаваться от человека к человеку. Последнее считалось невозможным. Эта статья пока не принята к печати. Но у меня нет сомнений в том, что она будет опубликована, причём, в высокорейтинговом научном журнале (pdf препринта здесь: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.01.26.23284998v2.full.pdf). Так и произошло - см. дополнение.
Теперь немного подробнее, но без деталей, требующих специальных знаний и без претензий на исчерпывающий разбор статьи.
Молнупиравир это синтетический аналог рибонуклеозидов, включение которого в вирусную РНК подавляет её синтез, а следовательно, и размножение (репликацию) вируса. При этом в вирусной РНК генерируются множественные мутации. Считалось, что это несовместим с выживанием вируса. Молекулярный механизм действия молнупиравира хорошо изучен (https://www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0 ). Установлено, что молнупировир оставляет характерные «следы» в вирусных РНК которые он «атаковал»: G-to-A замещения (это когда в РНКовой последовательности G меняется на А). Разумеется, такое замещение может произойти и без молнупиравира. Но после воздействия молнупиравира оно будет значительно более частым.
Анализ более чем 13 миллионов геномов SARS-CoV-2 показал, что начиная с 2021г в филогенетическом дереве SARS-CoV-2 появились ветви с большим числом мутаций типа G-to-A. В в 2022г количество таких ветвей резко увеличилось. Это хорошо видно на рисунке ниже, взятом из препринта.
Геномы, находящиеся на этих «аномальных» ветвях, значительно чаще обнаруживались в странах, в которых молнупиравир широко применялся (Австралия, Америка, Соединённое Королевство) и отсутствовали или были очень редки в странах, где молнупиравир не был разрешён (Франция, Канада). Это иллюстрирует следующий рисунок из препринта.
На этом рисунке по оси Y абсолютное число ветвей с повышенным «содержанием» G-to-A, трактуемом, как «след молнупиравира». России на этом рисунке нет. Но данные по России есть в Таблице 1: 5 «аномальных» геномов из 40783 генома депонированного в 2022г. Получается, что их частота 1 : 8157. Это ниже, чем в Австралии, но выше, чем в США и Соединённом Королевстве.
Возможно - это статистический артефакт. Но допустим, что это не так. Где связь с молнупиравиром? Во-первых, монупиравир (под торговым названием «Эсперавир») разрешен МЗ РФ (временное разрешение на 11 месяцев от 3-2-2022г). К тому же, в 2022г данный препарат был доступен для ПЦР+ лиц в Москве бесплатно (а как вне Москвы?). Из этого следует, что применение Эсперавира было достаточно массовым. Во-вторых, фавипиравир, которые очень широко применялся в России, по крайней мере в 2020-21гг, имеет сходный с молнупиравиром молекулярный механизм действия. И этот препарат также должен оставлять «G-to-A следы».
Почему всё это важно? Дело в том, что до сих пор считалось, что молнупиравир настолько сильно «поражает» SARS-CoV-2 мутациями, что после этого вирус становится нежизнеспособным. Это исследование предоставило серьёзные доказательства (хотя и непрямые) того, что некоторые мутировавшие под действием молнупиравира (или фавипиравира?) вирусы способны не только размножаться, но и передаваться от человека к человеку. Пока нет свидетельств того, что в этих цепочках «родились» по-настоящему опасные варианты. Но эволюция штука непредсказуемая, и чем больше множество мутантов, тем выше шанс, что в этом «пруду» зародится «злодей».
В заключение. Надеюсь, что «агония» молнупиравира не продлится долго… Будь моя воля, я бы его (и фавипиравир тоже) использовать запретил.
Проф_АФВ
ДОПОЛНЕНИЕ 30-09-2023: несколько дней назад статья, препринту которой посвяжён этот пост, опубликована в Nature (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37748513/ )