Острый гепатит неизвестного происхождения. Смена главного подозреваемого
Один из неприятных медицинских сюрпризов этого года - значительное повышение частоты острого детского гепатита (воспаления печени), который не вписывается в «гепатитные каноны». Далее для краткости, я буду использовать «самодельное» название этого заболевания: гепатит-22. В конце апреля я о нём я писал ( https://prof-afv.livejournal.com/122062.html ). Тогда в мире было зарегистрировано 169 случаев гепатита-22, большинство (114) в Соединённом Королевстве, остальные почти все в западной Европе. С тех пор количество зарегистрированных случаев гепатита-22 перевалило за тысячу, 22 из них закончились летально. По-прежнему, наибольшие доли приходятся на Соединённое Королевство (268) и на Европу (473). Это данные на конец июня. Очевидно, что кумулятивные цифры будут увеличиваться, но, судя по данным из Соединённого Королевства, пик заболеваемости уже идёт на убыль.
Первым подозреваемым в возбудители гепатита-22 стал аденовирус человека 41-го типа (Ad-41). Это было неожиданно, т.к. данный аденовирус известен как возбудитель гастроэнтерита (попросту, поноса) у детей, и в причастности к поражениям печени ранее не был замечен. Впрочем, доказательная база, на которой строились подозрения, была довольно хлипкой. И вот новый поворот в «охоте» на возбудителя гепатита-22.
Новым главным подозреваемым стал аденоассоциированный вирус 2-го типа (AAV2, adeno-associated virus, type 2). Нужно сказать, что это ещё более неожиданно. До сих пор считалось, что AAV безобидны, т.е. никакой патологии не вызывают (а AAV2 явдяется наиболее полно охарактеризованным AAV). Это было одной из причин почему AAV (точнее векторы, сделанные на их основе) активно использовались для генной терапии. Более того, эти векторы сейчас, пожалуй, наиболее популярны.
Почему же AAV2 попал под подозрения? На днях на сайте medRxiv были опубликованы два препринта. Оба исследования выполнены в Соединённом Королевстве, и оба обнаружили AAV2 в большом количестве в материалах от больных гепатитом-22. Более конкретно:
Работа 1 (https://doi.org/10.1101/2022.07.19.22277425 )
AAV2 обнаружен в 9 из 9 исследованных образцов плазмы крови и в 4 из 4 исследованных биопсий печени больных. В контрольной группе (здоровые дети, дети с аденовирусными инфекциями и известными вирусными гепатитами) AAV2 обнаружен не был.
AAV это необычный вирус. Самостоятельно он размножаться не может. Для того, чтобы быть инфекционным, ему нужна помощь другого вируса. Поначалу считалось, что такую помощь AAV могут предоставить только аденовирусы. Отсюда и название аденоассоциированные. Но впоследствии выяснилось, что «помощниками» для AAV могут быть герпесвирусы и некоторые другие вирусы.
Вопрос - какие ещё вирусы были обнаружены в образцах от больных гепатитом-22? Ответ - это были аденовирусы человека и один из герпесвирусов человека (HHV-6B, human herpesvirus type 6B). Но в этих случаях частота обнаружения была не 100%. Положительными на аденовирусы были 6 из 9 образцов плазмы больных и 3 из 4 образца печени. Что касается HHV-6B, то он был обнаружен в 3 из 9 образцов плазмы и 2 из 4 образцов печени. Количество AAV2 (оцененное по геномной ДНК) намного превышало таковое вирусов-помощников.
В данной работе сообщён ещё один интересный результат, касающийся не вирусов, а генетических особенностей больных гепатитом-22. Оказалось, что 8 из 9 (89%) больных были носителями одного из аллелей главного комплекса гистосовместимости (HLA-DRB1*04:01). Этот комплекс играет в иммунной системе исключительно важную роль, далеко выходящую за пределы собственно тканевой совместимости. Что касается этого конкретного аллеля, то он ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями. В шотландской популяции (это исследование выполнено в Шотландии) частота HLA-DRB1*04:01 около 15%. Как видите, разница внушительная. Таким образом, появился «намёк» на то, что в развитии гепатита-22 могут играть роль не только вирусы, но и генотип.
Работа 2 ( https://media.gosh.nhs.uk/documents/MEDRXIV-2022-277963v1-Breuer.pdf )
В этом исследовании AAV2 был обнаружен в 5 из 5 исследованных образцов удалённой печени больных (которым была сделана трансплантация печени) и в 10 из 11 образцов крови больных, которым пересадка печени не потребовалась. Во всех положительных случаях количество AAV2 было большим. В крови же здоровых контролей AAV2 был обнаружен лишь в 6 случаях из 100, причём, в значительно меньших количествах.
Что касается аденовирусов и HHV-6B они были обнаружены в существенно меньшем количестве чем AAV2, во всех 5 удалённых печенях, а также крови пациентов без пересадки печени (аденовирусы - в 15 из 17случаев; HHV-6B - в 6 из 9 случаев)
Что это значит?
Сообщённые в этих препринтах результаты вполне достаточны для того, чтобы заподозрить причастность AAV-2 к причине гепатита-22. Иными словами, можно говорить об «ассоциации». Этот термин в медицинской научной литературе используется тогда, когда некая взаимосвязь чего-то с заболеванием вроде бы есть, но является ли она причинно-следственной не ясно. Замечу, что в подавляющем большинстве случаев «ассоциации» так и не удостаиваются «повышения» до причины.
Как будет с ассоциаций AAV2 и гепатита-22 предсказывать не берусь. Но очевидно, что «дело AAV2» в ближайшее время будет интенсивно расследоваться и не только в контексте этого гепатита.
Проф_АФВ