Предложена новая схема лечения туберкулёза, подходящая для различных форм устойчивости к препаратам.
В 1948 году было опубликовано новаторское исследование, в котором стрептомицин стал первым средством лечения туберкулёза (ТБ), однако быстрое появление устойчивых к лекарствам штаммов ограничило долгосрочную пользу монотерапии стрептомицином. Это привело к изучению альтернативных схем снижения резистентности. Впоследствии, в 1952 году, был представлен изониазид (H). В течение следующих двух десятилетий в схему лечения были включены рифампицин (R), пиразинамид (Z) и этамбутол (E), что позволило эффективно преодолевать проблему резистентности к стрептомицину. К 1980-м годам режим HRZE (2 месяца HRZE, оставшееся время только HR) стал стандартом лечения, поддерживая уровень успеха около 90% при лечении лекарственно-чувствительного туберкулёза (ЛЧ-ТБ).
Классическая схема HRZE столкнулась с проблемами в 1990-х годах, когда росла эпидемия лекарственно-устойчивого туберкулёза (ЛУ-ТБ), главным образом характеризующегося устойчивостью к рифампицину. В отсутствие новых более эффективных методов лечения резистентных штаммов типичный подход требовал использования четырёх-пяти препаратов в течение 18 месяцев для достижения излечения, но вероятность успеха составляла лишь около 63%. Длительная продолжительность лечения подвергает пациентов значительной нагрузке и вызывает проблемы с соблюдением режима лечения среди маргинализированных пациентов. Стало крайне важным разработать новые лекарства для лечения ЛУ-ТБ.
Использовались перепрофилированные препараты, такие как фторхинолоны, линезолид, клофазимин и циклосерин. Другие новые препараты были специально разработаны для лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза, такие как бедаквилин, претоманид и деламанид. Несмотря на эти достижения, разнообразие схем лечения и их разная продолжительность, обусловленные различными профилями резистентности, усложняют клиническое ведение заболевания и подчеркивают необходимость адаптивного лечения туберкулёза.
В свежем исследовании SimpliciTB 2024 года, опубликованном в журнале The Lancet Infectious Diseases, Муге Чевик и его коллеги попытались упростить лечение туберкулёза, разрабатывая универсальную терапию, которая могла бы применяться как к ЛЧ-ТБ, так и к ЛУ-ТБ, с более короткой продолжительностью лечения - 4 месяца для пациентов с ЛЧ-ТБ и 6 месяцев для ЛУ-ТБ. Основываясь на ещё идущих исследованиях и исследованиях фазы 2b, SimpliciTB сравнивала комбинацию бедаквилина, претоманида, моксифлоксацина и пиразинамида (BPаMZ) со стандартной терапией HRZE.
Каждый лекарственный компонент BPaMZ, что очень важно, обладает собственным антибактериальным механизмом действия. Бедаквилин ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу, имеющую решающее значение для энергетического метаболизма бактерий; претоманид препятствует строительству клеточной стенки и дыханию; моксифлоксацин ингибирует репликацию ДНК; а пиразинамид, активированный пиразинамидазой до пиразиновой кислоты, нарушает мембранный метаболизм и обладает уникальной эффективностью в кислых условиях. Данная стратегия оказалась одинаково эффективна против ЛЧ-ТБ и ЛУ-ТБ.
Первичная конечная точка эффективности, отрицательный статус посева мокроты на 8-й неделе, была достигнута у 122 (84%) из 145 участников, принимавших BPaMZ, и у 70 (47%) из 148 участников, принимавших HRZE. Среднее время до отрицательного результата посева составило 6 недель против 11 недель, соответственно.
Однако в группе ЛУ-ТБ время отрицательный статус посева мокроты на 8-й неделе составил 114 (86%) из 133, а 113 (84%) из 133 участников достигли благоприятного результата на 52-й неделе, что было значительно лучше, чем при подходе HRZE. Эти результаты представляют собой заметный прорыв и открывают весьма обнадеживающие перспективы по сравнению с результатами стандартных методов лечения.
Результаты 4-месячного применения BPaMZ, хотя и были многообещающими, не соответствовали критерию не меньшей эффективности в модифицированной популяции пациентов, получавших лечение по назначению, но 6-месячный режим также был аналогичен другим новым схемам лечения ЛУ-ТБ, таким как бедаквилин, претоманид и линезолид и моксифлоксацин.
Подобно другим схемам на основе пиразинамида, BPaMZ был связан с более высокой частотой гепатотоксичности, что приводило к небольшому проценту преждевременного прекращения лечения (У меня, допустим, очень низкая переносимость пиразинамида, и лечение им прекращали дважды очень быстро). Тем не менее, исследование дает важную информацию о комплексном подходе к лечению как потенциальной стратегии лечения как случаев ЛЧ-ТБ, так и ЛУ-ТБ.
Полезно, что новая стратегия борьбы с туберкулёзом обеспечивает вариант, при котором не требуется составление профиля лекарственной устойчивости перед лечением. Это имеет практическое значение в регионах с ограниченными ресурсами здравоохранения и высоким уровнем туберкулёза в популяции. Со временем неизбежно возникнут штаммы, устойчивые к ЛУ-ТБ режиму. Помимо контроля за соблюдением режима лечения и постоянного мониторинга резистентных штаммов, существует острая необходимость в дальнейшем развитии последующей разработки лекарств. Некоторые новые препараты проходят клинические испытания, а в других исследованиях в настоящее время изучается добавление оксазолидинонов (таких как линезолид или сутезолид) к бедаквилину и претоманиду. SimpliciTB и описанные усилия по поиску новых схем лечения представляют собой обнадеживающие стратегии лечения ЛУ-ТБ.
--
Источники:
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(24)00223-8/fulltext#sec1
https://www.thelancet.com/pdfs/journals/laninf/PIIS1473-3099(24)00257-3.pdf