Бартоломео ди Джованни, ученик Гирландайо, отчасти унаследовал его живописную манеру, в которой главенствуют линия и цвет. Художник изобразил на этой картине святого (в православии - блаженного) Иеронима в пустыне: тот несколько лет прожил отшельником в «сирийской Фиваиде».
Святой кается в грехах и бьет себя камнем в грудь, созерцая явившееся ему распятие, стоящее на невысокой скале. У ее подножия лежит череп, являющийся намеком на то, что человек не должен терять время, отпущенное ему для спасения души, и аллюзией на череп Адама, который был похоронен на Голгофе, о чем напоминал в своих писаниях святой. К кресту прислонена кардинальская шляпа: Иероним исполнял важную духовную должность при папе римском, занимая пост его секретаря. Поодаль виден сложенный из камней грот, или пещера, рядом с ней обычно представляют отшельника. У входа лежат книги и стоит светильник, а чуть дальше видна горящая свеча, на ветке дерева сидит сова, означающая мудрость: Иероним был ученым человеком, первым осуществил перевод на латынь Ветхого Завета, отредактировал латинскую версию Нового, был признан одним из Отцов Церкви. В данной картине соединены две иконографии, в соответствии с которыми изображали святого: аскета и ученого.
Слева лежит лев, согласно житию он был вылечен святым, когда тот был настоятелем монастыря, и с тех пор везде ходил за ним. Вдали видно уменьшенное изображение этого животного и монаха с ослом: автор напоминает историю о том, как льва по просьбе братии поставили стеречь осла, на котором возили в монастырь дрова, и зверь смиренно выполнял свою работу. В прозрачном, словно разреженном воздухе картины отчетливо видны далекие фигуры, здания и предметы. Это наглядная живопись: подробная и лаконичная одновременно.