12 месяцев. Наследственная нейросенсорная тугоухость. Часть первая: сломанный нейронный мост
Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» - это цикл материалов о необычных людях - пациентах с редкими (орфанными) болезнями, о которых не написано в студенческих учебниках. Считается, что вероятность встретить на профессиональном пути редкого пациента у обычного врача ничтожно мала, поэтому в академических аудиториях им не уделяют должного внимания, что в повседневной жизни приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанными судьбами и жизням. Проект «12 месяцев» реализуют студенты и ординаторы - будущие и нынешние специалисты, активно изучающие генетические методы диагностики, их место в современной врачебной работе. Материалы готовятся на кафедре патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) при поддержке научно-практического журнала «Гены и Клетки», группы компаний ИСКЧ, блога истории медицины и порталов Indicator.Ru и «Нейроновости». Каждая часть проекта состоит из двух или трех материалов: рассказа о заболевании (чаще всего с видеотаймлайном его изучения), и пациентской истории. Научные редакторы проекта - Алексей Паевский и Роман Деев. Новый цикл статей, который выходит сразу после международного дня слуха, празднующегося 3 марта, посвящен наследственной нейросенсорной тугоухости.
Жизнь по своей сути - одно огромное приключение, её даже можно представить в виде игры. И, как это повелось с давних пор, приключения означают не только интерес в дальнейшем продвижении, но и преодоление разных преград. Вот и нашим сегодняшним героям нужно пройти большой путь через слуховую долину, чтобы доставить кольцо звука из внешней среды к королевству головного мозга. Перед началом путешествия предлагаем познакомиться с картой местности:
Так и в нашем организме, звуковая волна, попадая в наружное ухо, состоящее из ушной раковины и наружного слухового прохода, вызывает колебание барабанной перепонки, к которой изнутри прилегают три самые маленькие косточки организма. Последовательно от молоточка к наковальне и стремечку она передается к улитке уха, содержащую жидкость. Движение этой жидкости заставляет колебаться базиллярную мембрану кортиева органа. С поверхности кортиева органа выступают четыре ряда специальных волосковых клеток, названных так из-за наличия выростов мембраны - стереоцилий. В среднем человек рождается примерно с 16 000 волосковых клеток в каждом ухе, которые повторяют спираль улитки. Колебания жидкости улитки, вызванные звуковой волной, заставляют стереоцилии двигаться взад и вперед. Внутри клеток происходят ионные изменения, формируется сигнал, который передается на нервные окончания слухового нерва.
Схематичное изображение кортиева органа
Дойдя до нейронного моста, наши герои столкнулись с проблемой - мост не опускается. Видимо, механизм Корти сломался, или что-то другое… Нужно разобраться.
Что скрывается под общим понятием «нарушение слуха»?
Наиболее часто мы слышим такие слова как «глухота» и «тугоухость», в чем же разница? Такое нарушение слуха, при котором в различной степени усложнено распознавание устной речи, но при повышении громкости или применении звукоусиливающих устройств, его удается преодолеть, называется тугоухостью. Глухотой называется нарушение слуха, при котором эти способы помочь не смогут. Мы привыкли воспринимать эти два состояния как часть закономерного старения, но что, если плохо слышать начинает ребенок? Тут и возникают большие проблемы. Даже небольшое снижение слуха в раннем возрасте приводит к трудностям восприятия речи, нарушению формирования слуховых и речевых центров мозга [1].
Нарушение слуха можно разделить по месту, где оно возникает. Так, если «поломка» происходит в месте от наружной раковины до улитки и звук не может добраться до структур, которые способны его обработать, такое нарушение слуха называется кондуктивным, то есть проводниковым. Когда причина кроется в улитке, слуховом нерве, слуховых ядрах или слуховой коре - нейросенсорным [2].
Тугоухость или глухота встречаются у 1-3 из 1000 новорожденных [3], к 18 годам 17 из 1000 человек страдают различной степенью потери слуха. Примерно в 60 % случаев врожденное нарушение слуха имеет генетическую причину, когда мутации генов способны изменять любой компонент слухового пути. Нарушение слуха может быть единственным проявлением мутации (несиндромальная тугоухость/глухота), а может сопровождать и другие значимые состояния (синдромальная тугоухость/глухота). К сегодняшнему дню открыто более 60 генов, мутации в которых способны вызывать различные расстройства слуха, однако нарушение структуры единственного гена является причиной почти 50 % врожденной рецессивной несиндромальной тугоухости и нескольких генетических синдромов с нарушением слуха [4, 5].
Тайны улитки
В 1561 году итальянским священником и анатомом Габриэле Фаллопио была открыта улитка человеческого уха. Почти 200 лет спустя итальянский гистолог Альфонсо Корти описал спиральный орган улитки, который позже получил всем известное название - кортиев орган. Только с развитием в конце XX века молекулярно-генетических технологий появилась возможность еще глубже погрузиться в строение органа слуха и изучение его изменений. Наследственные причины нарушений слуха предполагались лишь при появлении сходных заболеваний в семьях, однако уже в 1995 году был открыт первый ген, мутации в котором могли стать причиной наследственной несиндромальной нейросенсорной тугоухости.
Альфонсо Корти. Источник: Wikipedia
В 1992 году Lee S.W. и коллеги в поисках лекарственной терапии рака молочной железы «сравнивали» экспрессию мРНК опухолевых клеток и клеток нормальной молочной железы, так был обнаружен и клонирован ген белка щелевого контакта коннексина 26 - GJB2 (gap junction protein beta 2) [6]. В 1997 году было показано, что белок широко представлен в клетках улитки внутреннего уха. В том же году Kelsell и коллеги исследовали родословные, в которых встречались случаи аутосомно-доминантной глухоты с ладонно-подошвенной кератодермией (утолщение рогового слоя кожи ладоней и подошв) и аутосомно-рецессивной несиндромальной тугоухости, так они идентифицировали мутации в гене коннексина 26 и впервые связали эти изменения с нарушениями слуха [7]. Благодаря небольшому размеру гена, активная работа в области генетики потери слуха привела к быстрой идентификации различных типов мутаций GJB2. К настоящему времени уже описано около 320 мутаций в гене, из которых более 130 вызывают заболевания [8].
Скрытые «поломки»
Ген GJB2 расположен на длинном плече 13 хромосомы и кодирует коннексин 26 [9]. Это один из белков, которые пронизывают цитоплазматическую мембрану клетки и, соединяясь между собой, формируют канал для транспорта веществ, таких как ионы, глюкоза, и АТФ.
Мутации в гене коннексина 26 обуславливают аутосомно-рецессивные и аутосомно-доминантные формы несиндромальной нейросенсорной тугоухости, а также ответственны за возникновение редких синдромальных форм (синдром Барта-Памфри, синдром Фовинкеля, ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой и др.). Наиболее часто встречающейся мутацией GJB2 в России и Европе является выпадение нуклеотида гуанина в 35 положении (35delG), обуславливающая аутосомно-рецессивную форму несиндромальной тугоухости. Результатом возникновения мутации является преждевременное прекращение синтеза коннексина 26. Частота носительства мутации 35delG достигает от 1:100 до 1:30 в европейской популяции и от 1:50 до 1:25 для некоторых российских популяций [10]. Поэтому наиболее часто дети с врожденными нарушениями слуха рождаются у здоровых родителей. Кроме того, существует множество других мутаций в гене GJB2 (миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, вставки и др.) [11].
О роли коннексина 26
Механизм потери слуха при мутации коннексина 26 неизвестен до сих пор. С момента открытия гена и его роли в развитии заболевания наиболее популярной считалась, так называемая, «калиевая теория». Для ее описания снова обратимся к улитке внутреннего уха.
Как мы уже упоминали, кортиев орган имеет волосковые клетки, которые нужны для передачи электрического сигнала на слуховой нерв. В процессе движения стереоцилий этих клеток в них поступают ионы калия, изменяя электрический потенциал клетки. После ионы выходят из клеток и поступают в жидкость, окружающую их. Помимо волосковых в кортиевом органе есть и другие клетки, имеющие общие название - опорные. Эти клетки имеют непосредственные соединения друг с другом, в образовании которых и принимает участие белок коннексин 26. С помощью опорных клеток происходит постоянная циркуляция калия между жидкостями улитки. Считается, что при мутации коннексина 26 эта циркуляция нарушается, а калий накапливается вокруг волосковых клеток, что приводит к их гибели.
Помимо ионов калия коннексин обеспечивает транспорт АТФ и глюкозы между клетками Кортиева органа, что приводит нас к «энергетической теории» гибели волосковых клеток [12].
Но если взглянуть на проблему еще раньше? Еще до момента появления «зрелого» кортиева органа. Помните, как Алиса Льюиса Кэрролла потеряла свой ориентир? Существуют мнения, что коннексин 26 необходим для правильного развития кортиева органа, а именно для организации скелета опорных клеток, состоящего из микротрубочек. Так, клетки в норме, формирующие кортиев туннель, в котором проходят нервные волокна, в результате мутации располагаются неправильно и теряют связь друг с другом.
Схема развития кортиева органа в норме. Красная метка обозначает соединение между опорными клетками. Во время раскрытия кортиева тоннеля соединения между клетками постепенно разрушаются. По мере развития и роста цитоскелета клеток высота кортиева органа увеличивается, в то время как кортиев тоннель появляется между опорными клетками [12]
Успеть до…
Наиболее часто мутации, связанные с потерей коннексина 26, вызывают доречевую потерю слуха, которая может варьировать от умеренной до тяжелой тугоухости и глухоты. В первые два года жизни постепенно развивается способность понимать речь и говорить, закладывается собственное мышление, основанное на возможности слышать речь окружающих его людей. Поэтому даже небольшое снижение слуха способно привести к нарушению формирования слуховых и речевых центров, а в последствии к дезадаптации к обществу. В этом возрасте дети с нарушением слуха не реагируют или слабо реагируют на окружающие их звуки, развитие речи замедляется, поздно появляются гул, лепет и первые слова. В послеречевом периоде затрудняется усложнение речи: отсутствуют новые слова, ухудшается произношение, устная речь может исчезнуть совсем.
Однако, чтобы заподозрить у ребенка врожденное нарушение слуха не нужно ждать появления первых явных признаков заболевания. С 2000-х годов во многих странах мира появились программы, направленные на выявление нарушения слуха у новорожденных, они имеют свои отличия, но входят в понятие всеобщего скрининга слуха у новорожденных (UNHS). В первые дни жизни ребенка в родильном доме оценивают показатели слуха специальными методами. В случае обнаружения нарушений или подозрений на них следующим этапом является обращение в сурдологический центр, где проводится уже развернутое обследование. При подтверждении нейросенсорной несиндромальной тугоухости у детей выполняется поиск мутации в гене GJB2, как правило, самой распространенной в регионе, в России - 35delG. Существуют разные методы исследования слуха у новорожденных: ОАЭ - отоакустическая эмиссия или КСВП - регистрация коротколатеральных слуховых вызванных потенциалов.
Выявление наследственного характера нарушения слуха играет важную роль в выборе лечения. В первую очередь, связь заболевания с мутацией в гене GJB2 означает, что состояние необратимо, то есть тяжесть тугоухости или глухота не будут ухудшаться или улучшаться. Слуховая кора обладает наибольшей пластичностью в первые годы жизни и со временем эта пластичность снижается [13, 14]. Поэтому главное задачей становится помочь ребенку воспринимать и изучать новый для него мир со всей полнотой его звуков как можно раньше.
Наши герои не намерены отказываться от своего приключения, поэтому они отправились на поиски решения. Из записей других путешественников они узнали, что есть два способа преодолеть нейронный мост:
Помочь звуку добраться до мозга можно с помощью установки слухового аппарата или кохлеарной имплантации. Детей с легкой и умеренной тугоухостью, в случае, когда часть волосковых клеток способна выполнять свои функции, можно лечить с помощью слуховых аппаратов, адаптированных к возрасту и тяжести нарушения слуха. Эти устройства усиливают звуки и передают их на барабанную перепонку. При этом для детей необходимо выбирать наиболее современные модели, которые имеют больше возможностей для формирования естественного и полного звукового окружения [15]. При тяжелой тугоухости и глухоте самым эффективным способом лечения в настоящее время является кохлеарная имплантация. Ее суть заключается хирургической в установке электродных систем, обеспечивающих преобразование звука в электрический сигнал, который передается непосредственно на волокна слухового нерва, то есть без участия волосковых клеток [16].
Взгляд в будущее
К сожалению, волосковые клетки человека не способны самостоятельно восстанавливаться при их повреждении, чего нельзя сказать по отношению к аналогичным клеткам птиц. Удивительно, но волосковые клетки улитки птиц постоянно регенерируют, а новые образуются из знакомых нам опорных клеток! Этот факт лег в основу начала работы в области использования волосковых клеток птиц как модели для лечения нейросенсорной тугоухости у человека [17].
Активно развивается в направлении лечения наследственного нарушения слуха и генная терапия. Разрабатываются различные методы, включая использования аденоассоциированного вируса, доставки гена GJB2 в клетки улитки [18].
Применив свои находки, герои успешно преодолели нейронный мост и направились по слуховому тракту в царство головного мозга.
- Нужно сообщить в бюро поломки мостов, такие проблемы нередки!
- Да, действительно. Я слышал, что в гильдии генных магов по этому поводу уже открыли совет.
- Надеюсь, путь скоро откроется вновь!
Текст: Дарья Вдовина, Антон Турчин
Литература
Гарбарук Е.С., Королева И.В. Аудиологический скрининг новорожденных в России: проблемы и перспективы. Пособие для врачей. Санкт-Петербург, СПб НИИ уха, горла, носа и речи. 2013. 52 с.
Bozanic U. N., Battelino S., et al. The Importance of Early Genetic Diagnostics of Hearing Loss in Children. Medicina (Kaunas). 2020; 56(9): 471.
Chibisova S. S., Markova T. G., Alekseeva N. N. et al. Epidemiology of hearing loss in children of the first year of life. Vestn Otorinolaringol. 2018; 83(4): 37-42.
Kenneson A., Van Naarden Braun K., et al. GJB2 (connexin 26) variants and nonsyndromic sensorineural hearing loss: A HuGE review. Genet Med. 2002; (4): 258-274.
Xu J., Nicholson B.J. The role of connexins in ear and skin physiology - functional insights from disease-associated mutations. Biochim Biophys Acta. 2013; 1828(1): 167-178.
Lee S. W. et al. Transcriptional downregulation of gap-junction proteins blocks junctional communication in human mammary tumor cell lines. The Journal of cell biology. 1992; 118 (5): 1213-21.
Kelsell D., Dunlop J., Stevens H. et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature. 1997; 387: 80-83.
https://www.genokarta.ru/gene/GJB2
https://omim.org/entry/121011?search=GJB2&highlight=gjb2
Абрамов Д.Д., Белоусова М.В., Кадочникова В.В. и соавт. Частота носительства в российской популяции мутаций в генах GJB2 и GALT, ассоциированных с развитием нейросенсорной тугоухости и галактоземии. Вестник РГМУ. 2016. 6.
Kenna M.A., Feldman H. A., et al. Audiologic phenotype and progression in GJB2 (Connexin 26) hearing loss. Archives of otolaryngology-head & neck surgery. 2010; 136 (1): 81-87.
Wang Y., Jin Y., Zhang Q. et al. Research progress in delineating the pathological mechanisms of GJB2-related hearing loss. Frontiers in cellular neuroscience. 2023; 17: 1208406.
McGregor S., Goldman R.D. Language outcomes after cochlear implant. Canadian family physician Medecin de famille canadien. 2022; 68(10): 737-738.
Purcell P.L., Deep N. L., Waltzman S. B. et al. Cochlear Implantation in Infants: Why and How. Trends in hearing. 2021; 25: 23312165211031751
Smith R. J. H. , Azaiez H., Booth K. GJB2-Related Autosomal Recessive Nonsyndromic Hearing Loss. In M. P. GeneReviews®. University of Washington, Seattle. 1998
Usami S. I., Nishio S. Y., Moteki H., et al. Cochlear Implantation From the Perspective of Genetic Background. Anatomical record (Hoboken). 2020. 303(3): 563-593.
Janesick A. S., Heller S. Stem Cells and the Bird Cochlea-Where Is Everybody? Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2019; 9(4): a033183.
Guo J., Ma X., Skidmore J. M. et al. GJB2 gene therapy and conditional deletion reveal developmental stage-dependent effects on inner ear structure and function. Molecular therapy. Methods & clinical development. 2021; 23: 319-333.