О клинических испытаниях
Наверное, никто не осилит эту запись до конца, но хотя бы начнет, я ее больше пишу для себя. Меня очень раздражает, когда некомпетентные в области люди начинают высказывать свое мнение, да еще иногда и достаточно агрессивным образом. Такие люди могут меня отвадить от себя навсегда, какими бы они хорошими друзьями не были. Я же не лезу в психологию, например, критикуя методики Фрейда, или в экономику. Почему-то врачом себя мнит каждый второй. Это кстати можно понять, потому что по телевизору сейчас одно бичуют врачей. Если человек ногу потерял, значит врач виноват, если в аварии человек разбился, то это врачи не спасли, если мать ребенка с гепатитом принесла в последний момент, врачи не захотели лечить, потому что у нее денег нет. Конечно, они делают ошибки, особенно молодые, но мои родители - высококвалифицированные хирурги, и я никогда в жизни в бичевании врачей участвовать не буду.
Я это все к чему. К тому, что я скоро зарекусь со своими "друзьями" обсуждать свою работу. Когда мне люди говорят, что вещество находится в клинических испытаниях больше двадцати лет, потому что фармацевтическим компаниям невыгодно, чтобы люди выздоравливали, я начинаю брызгаться ядовитой слюной. Еще недавно я услышала перл, что клинические испытания затягивают, чтобы контролировать людскую популяцию. А то, что от рака страдает каждый третий, это ничего? или у фармацевтических команий родственники не болеют раком по определению?
Так вот, чтобы хотя бы мои читатели не несли такой чуши, я попробую объяснить, почему клинические испытания противоопухолевого препарата длятся так долго. Наше вещество уже несколько лет тестируется, и только-только вступило во вторую фазу.
Итак, с того момента, как вещество было синтезировано химиком и до того момента проходит ни много ни мало, около 25 лет. Что такое двадцать пять лет?
Ну вот, например, Анджелина будет выглядеть вот так:
Меня двадцать пять лет назад еще вообще даже в животе у мамы не было. Почему так долго?
Начнем с того, что даже наши биологи на клеточных линиях вещества тестируют несколько месяцев, а клеточные линии - это не живые существа. Потом начинаются тесты на мышах, и только после определения терапевтической дозы потенциальное лекарство передается в клиники.
Клинические испытания каждого нового противоопухолевого препарата проходят I фазу (изучение переносимости перепарата, характеристика побочных эффектов и установление максимально переносимой дозы), II фазу (изучение спектра противоопухолевого действия) и III фазу (сравнение с уже существующими противоопухолевыми препаратами, изучение возможности включения в состав лекарственных комбинаций). Некоторые предлагают выделять еще IV фазу, когда после принятия решения о целесообразности практического применения препарата решается вопрос о месте нового препарата в общем плане лечения онкологических больных.
I фаза.
Первую фазу клинического изучения нового противоопухолевого препарата проводят у больных с распространенными формами злокачественных опухолей, резистентных ко всем остальным методам лечения. В таких случаях этически оправдана попытка применения нового противоопухолевого препарата, в эксперименте на животных оказавшегося активным. Предположительная выживаемость больных должна быть по крайней мере 2 месяца, что позволяет полностью оценить проявления токсичности.
Изучение противоопухолевого эффекта не является задачей первой фазы. Он должен учитываться в соответствии с контингентом больных, многие из которых уже получали прежде специфическое лечение и имеют далеко зашедший процесс, поэтому даже минимальный эффект (частичная регрессия менее 50%) может свидетельствовать об активности препарата. Однако критерием передачи препарата на 2 фазу клинических испытаний является достижение максимально переносимой дозы, а не обнаружение противоопухолевого эффекта. Максимально переносимой дозой является доза, вызывающая обратимые побочные эффекты у 50% больных. Лечение следующего больного начинается не ранее чем через 1-2 недели после того, как закончено лечение первого больного, с тем, чтобы уменьшить риск получения токсических осложнений. При повышении курсовой дозы используются два принципа: удлинение срока лечения с 20 до 30 дней без изменения разовой дозы или увеличение разовой дозы и сокращение длительности курса.
Каждый этап повышения дозы оценивается у двух больных. У одного и того же больного доза не повышается, поскольку в таком случае невозможно определить, является ли какой-либо токсический эффект результатом кумулятивной или введенной дозы.
Первая фаза клинических испытаний требует, как правило, применения препарата у 10-30 больных.
То есть что получается, возьмем по минимуму: 8 больных, каждого лечим 20 дней, с промежутком в 1 неделю, уже получается почти целый год. В результате мы узнаем, как распределяется и выводится препарат, определяем наилучший интервал между введениями с учетом скорости выведения лекарства и т.д.
Таким образом, в конце I фазы клинических испытаний бывает определена максимальная переносимая доза при одном или нескольких режимах лечения, а также выяснены параметры тосичности, установлено фармакологическое действие, выяснена потенциальная терапевтическая активность.
II фаза.
Эта фаза заключается в изучении эффективности нового препарата при различных злокачественных опухолях. Изучение проводится с использованием одного или нескольких режимов, отработанных во время I фазы. В том случае, если изучается единственный режим лечения, нельзя быть уверенным, что он ялвяется близким к оптимальному в отношении терапевтического эффекта, поэтому в идеальном варианте во II фазе должны быть использованы различные дозы и режимы.
Существует определенный спектр опухолей, при которых принято проводить клиническое изучение эффективности новых препаратов. Это так называемые «сигнальные опухоли». Рак молочной железы, желудка, яичников, немелкоклеточный рак легкого используются как медленно растущие солидные опухоли, обладающие различной чувствительностью к противоопухолевым препаратам. Острые лейкозы и лимфомы, а также мелкоклеточный рак лекого - наиболее быстро растущие и чувствительные к химиотерапии опухоли. Меланома включена в этот список как своеобразная опухоль, обладающая особенностями темпа роста и метастазирования. Лекарства, оказавшиеся эффективными при одном и более видах сигнальных опухолей, изучаются дополнительно при саркомах мягких тканей, раке языка, полости рта, пищевода, толстой кишки и т.д.
В нашем случае было выбрано 8 больных с аденокарциномой кишечника, меланомой глаза и раком языка.
Как правило, число больных у которых начато лечение, не соответствует числу больных, которые могут быть оценены в отношении противоопухолевого эффекта. Причины, из-за которых это происходит, могут быть разными: ранняя смерть, неадекватное лечение (неполный курс), отсутствие контрольных обследований и др. Оценке в отношении эффективности подлежат лишь адекватно леченные больные. Из 8 пациентов, на которых проверяли наше вещество, у двоих эффект нельзя было оценить. Почему - не знаю.
Критерием объективного эффекта для солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли и/или метастазов. Существует несколько критериев оценок эффективности химиотерапии:
1) полная регрессия - исчезновение всех поражений;
2) частичная регрессия - больше или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;
3) стабилизация - уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%;
4) прогрессирование - более или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или проявление новых поражений, за исключением метастазов в мозг.
Из 6 пациентов у пятерых наблюдалась стабилизация болезни, и у одного (рак языка) - прогрессирование.
При второй фазе клинических испытаний определяют избирательность противоопухолевого действия. Поскольку лечение получает значительно большее число больных, чем в первой фазе, могут быть определены минимальная терапевтическая доза и максимальная переносимая доза. Число больных с каждой формой опухоли должно быть не меньше 9-14. Соответственно вторая фаза требует проведения лечения большого числа больных (обычно 200-300) и проводится, как правило, в порядке кооперированных исследований с участием ряда онкологических учреждений.
Большую роль в окончательной оценке лекарства играет отбор больных, поскольку различные параметры болезни влияют на оценку. Так, например, исходный статус больного при раке легкого может изменить выживаемость, различные метастазы рака молочной железы по-разному реагируют на химиотерапию. Поэтому появился второй тип проведения II фазы, ориентированный не на лекарство (большое число больных разными опухолями лечится новым лекарством), а на заболевание.
При высокочувствительных опухолях, таких, как лимфомы, острые лейкозы, мелкоклеточный рак легкого, этические факторы определяют последовательность подхода, т.е. изучение нового агента проводится лишь после того, как будут исчерпаны все возможности известной терапии.
Таким образом, II фаза клинического изучения определяет активность нового препарата при разных формах злокачественных опухолей. Для окончательной оценки лекарства и решения о передаче его на III фазу имеет значение степень эффективности при отдельных формах опухолей, уточненная характеристика побочных эффектов, а также другие характеристики препарата (необычный механизм действия, действие на клетки в состоянии покоя, способность проникать через гематоэнцефалический барьер). Приоритетом пользуются лекарства, отличающиеся по ряду своих характеристик от традиционных препаратов.
III фаза.
Предназачена для сравнительной оценки нового противоопухолевого препарата и возможности его применения в комбинированной химиотерапии, изучения перекрестной резистентности с препаратами другого механизма действия. Один лишь факт наличия противоопухолевого действия не может служить основанием для передачи препарата в клиническую практику. Необходимо доказать его преимущество перед другими лекартсвами, которое может выражаться в противоопухолевой активности по отношению к резистентным опухолям, в более широком спектре противоопухолевого действия или меньшей токсичности. Например, титановый комплекс слетел именно с третьей стадии.
Задачей третьей фазы является определение роли нового лекарства или режима, включающего новое лекарство, в терапевтической практике. Окончательная оценка препарата дается после сравнения его с лучшими из имеющихся препаратов или режимом комбинированной химиотерапии.
Итак, подводя итог:
Три фазы клинического испытания новых противоопухолевых препаратов дают основание решить вопрос о целесообразности практического применения лекарства. Основными критериями являются:
1) эффективность при злокачественных новообразованиях, не поддающихся лечению известными лекарствами;
2) значительные преимущества в отношении эффективности или меньшей токсичности по сравнению с лекарствами близкого химического строения;
3) высокая противоопухолевая активность препарата нового химического строения.
Вот поэтому и двадцать пять лет. Кто дочитал - возьмите с полки пирожок!
.