Открытые двери для клинических исследований терапий старения
Стратегии и препятствия на пути проведения клинических испытаний, направленных на терапию старения человека.
Проведение клинических испытаний, связанных с исследованием фундаментальных процессов старения, встречает на своем пути множество препятствий.
В связи с этим финансируемое NIH Общество геронтологии предлагает ряд мер, которые позволят их преодолеть посредством определения ассортимента разрабатываемых препаратов и основных принципов проведения клинических испытаний для тестирования этих препаратов.
На сегодняшний день появляется все больше препаратов, позволяющих увеличить продолжительность жизни, которые продемонстрировали свою эффективность в опытах, проведенных на лабораторных грызунах в ходе многоцентрового исследования, проводимого в рамках (не) Интервенционной Программы Испытаний (ITP) Национального Института Старения (NIA), в список которых входят рапамицин, акарбоза, аспирин, 17-α-эстрадиол и нордигидрогяретовая кислота.
Кроме того, показали свою эффективность в продлении жизни препараты, тестируемые в рамках Интервенционной Программы Испытаний, такие как метформин, два вещества -активатора сиртуинов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов к альдостерону (ARBs).
Разрабатывается множество молекулярных агентов, способных воздействовать на клеточные процессы, непосредственно связанные с фундаментальными механизмами старения.
В связи с этим возникает острая необходимость в создании стандартизированного ряда препаратов для проведения доклинических испытаний, которые будут иметь решающее значение для определения методов оценки результатов, установления дозировок и панели биомаркеров, а также изучения безопасности препаратов.
Также было описано множество других типов немедикаментозных вмешательств, применение которых позволило либо задержать возрастные изменения, или увеличить продолжительность жизни, что было показано в модельных исследованиях на грызунах.
В данном обзоре кратко будут рассмотрены некоторые наиболее перспективные агенты, обнаруженные при проведении исследований на животных и человеке, с особенным вниманием будут рассмотрены препараты, уже одобренные для применения на человеке.
Метформин
Применение метформина - лекарства, используемого для лечения сахарного диабета, доказало, что этот препарат способен влиять на процессы старения в организме.
Его применение позволяет снизить уровень продукции в печени глюкозы, снижая ее уровень в крови, а также увеличивая эффективность действия инсулина.
Как показывают проведенные на животных исследования, прием метформина способствует снижению уровня окислительного стресса и воспаления, что ведет к существенному продлению жизни.
Клинические испытания метформина, проведенные на людях, также демонстрируют снижение принимающих его у пациентов риска развития сердечнососудистых заболеваний и рака, как и повышение выживаемости у больных раком.
Применение метформина в рамках антираковой терапии сегодня вызывает все больший интерес, что выражается в росте числа клинических испытаний, проводимых по данной тематике.
В целом, данные об эффективности метформина, полученные в результате клинических испытаний на людях и лабораторных исследованиях, делают его главным кандидатом для проведения клинических испытаний в качестве агента, способного влиять на процессы старения в человеческом организме.
Акарбоза
Акарбоза используется для лечения сахарного диабета уже более 15 лет. Ее действие основано на замедлении процессов расщепления полисахаридов на дисахариды посредством ингибирования активности альфа-глюкозидазы в кишечнике, что ведет к уменьшению всасывания глюкозы.
Кроме того, прием акарбозы ведет к 49% снижению риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Между тем, применение иных лекарств, снижающих уровень глюкозы в крови при сахарном диабете, не оказало никакого эффекта на частоту возникновения ССЗ, что возможно свидетельствует о том, что акарбоза влияет на процессы старения посредством иных механизмов, возможно, оказывая влияние на кишечный микробиом, вызывая в клетках кишечника синтез различных пептидов, таких как GLP1, или, возможно, напрямую влияя на клеточные процессы.
ACEi and ARBs
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEi) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARBs) широко используются в качестве агентов против гипертензии.
Было показано, что применение ACEi и иногда ARBs приводило к снижению уровня смертности в результате сердечной недостаточности и инфаркта.
Кроме того, прием ARBs снижает риск развития рака и уменьшает смертность у больных раком. Наконец, прием ACEi и ARBs может помочь в приостановке когнитивного спада у больных с гипертензией и ССЗ.
Исследования, проводимые на грызунах, демонстрируют способность ACEi и ARBs увеличивать продолжительность жизни, что, вместе с остальными вышеприведенными данными делает их хорошими кандидатами в качестве агентов для борьбы со старением.
Рапамицин и его аналоги
Рапамицин осуществляет ингибирование mTOR киназы, входящей в качестве субъединицы в состав комплексов mTORC1 и mTORC2, которые вовлечены в регуляцию клеточного цикла и клеточного роста.
Как лекарственное средство рапамицин используется в качестве иммуносуппрессора при трансплантации органов, в то время как рапалог одобрен как мера лечения при диагностике различных видов рака.
Исследования, проводившиеся на животных, показывают, что рапамицин способствует увеличению продолжительности жизни и замедляет когнитивный спад.
В связи с этим, несмотря на ряд побочных эффектов, вызываемых рапамицином у человека, он все же является перспективным лекарственным препаратом, исследования по применению которого проводятся с целью восстановления после проведения операций на сердце, при нарушении когнитивных функций при болезни Альцгеймера, а также для усиления иммунного ответа в ответ на вакцинацию у пожилых людей.
17-альфа-эстрадиол
17-альфа-эстрадиол - нефеминизирующий эндогенный эстроген, который, как было показано на животной модели, обладает нейропротекторными свойствами в случае болезни Паркинсона, Альцгеймера и цереброваскулярных заболеваний.
Как и метформин, 17-альфа-эстрадиол усиливает активность AMPK, и как рапамицин, снижает активность mTOR. Проведенные на мышах исследования доказали, что прием 17-альфа-эстрадиол приводил к увеличению продолжительности жизни у самцов на 12%.
Несмотря на то, что данные о его использовании на людях пока ограничены, он уже активно используется при лечении облысения и в ходе эстроген-заместительной терапии у женщин в постменопаузе.
Агонисты сиртуина
Сиртуины представляют собой класс NAD-зависимых деацетилаз, гомологичных дрожжевому репрессору транскрипции Sir2. Как было показано, увеличение активности Sir2 или его гомологов приводит к увеличению продолжительности жизни у дрожжей, плодовых мух и круглых червей.
Всего существует 7 гомологов Sir2 у млекопитающих. При этом гиперэкспрессия SIRT6 ведет к увеличению продолжительности жизни у самцов мышей и защищает их от пагубных метаболических последствий питания с высоким содержанием жира.
Гиперэкспрессия другого гена из этого семейства, SIRT1, приводит у мышей к уменьшению частоты возникновения рака и остеопороза, а также улучшает переносимость глюкозы и заживление ран.
Ресвератрол, представляющий собой растительный фенол, активирует сиртуины, приводя к увеличению продолжительности жизни у дрожжей и мух. Два других активатора сиртуинов, SRT2014 и SRT1720 также увеличивают продолжительность жизни и период здоровой жизни у мышей.
Как показывают результаты экспериментов, ресвератрол не оказывает никакого влияния на продолжительность жизни мышей с нормальным рационом и без признаков ожирения, в то время как, аналогично другим активаторам сиртуинов, улучшает здоровье и увеличивает срок жизни мышей с ожирением, которых держали на высокожировой диете.
В целом же, разнообразие эффектов, оказываемых активаторами сиртуинов на возраст-зависимые заболевания и показанное на некоторых модельных организмах увеличение продолжительности жизни указывают на то, что данный тип препаратов являются многообещающими при борьбе с возраст-зависимыми процессами, происходящими в организме.
Аспирин и салициловая кислота.
Аспирин является самым широко употребимым лекарством в мире, используемым в качестве анальгетика и противовоспалительного средства. Кроме того было обнаружено, что аспирин также уменьшает риск развития рака у человека, а в ходе проведенных исследований на мышах было установлено, что прием аспирина приводил к увеличению средней продолжительности жизни.
Салициловая кислота в свою очередь является метаболитом аспирина и другого родственного ему противовоспалительного препарата сальсалата, выступая аллостерическим активатором AMPK.
Салициловая кислота у мышей улучшает утилизацию жиров через AMPK, а также улучшает гомеостаз глюкозы в организме. Все эти данные указывают на то, что аспирин и родственные ему соединения могут оказывать регуляторное влияние на процессы старения.
Дизайн клинических испытаний, направленных на борьбу с процессами старения.
Существует две стратегии для проведения интервенционных исследований, направленных на борьбу с процессами старения:
1. Увеличение продолжительности здоровой жизни.
В этом случае период здоровой жизни ограничивается постепенным физиологическим спадом, сопровождаемым развитием множества хронических заболеваний и гериатрических синдромов.
Данная стратегия направлена на изучение того, каким образом различные типы интервенций могут замедлять или же предотвращать нарушения, связанные со старением в течение длительного периода времени.
Для проведения такого рода исследований должны быть предъявлены и выполнены ряд требований. Подобное исследование должно быть:
1. Продолжительным
2. Двойным слепым
3. С использованием плацебо в качестве контроля
2. Увеличение способности к восстановлению после воздействия острых стрессовых событий.
В данном случае период здоровой жизни может быть ограничен в результате острых нарушений, которые ведут к внезапному серьезному заболеванию с ограниченным или невозможным восстановлением.
Острые нарушения представляют особую опасность для людей старшего возраста, так как острые заболевания у них протекают тяжелее и связаны с большими рисками осложнений и даже смерти, чем у более молодых людей.
Исследования способности к восстановлению будут проверять, может ли используемый тип интервенции улучшить состояние здоровья или функциональные параметры после острого стрессового воздействия.
Так как исследование способности к восстановлению может охватывать множество различных сценариев клинических испытаний, при их проведении важно учитывать несколько измеряемых величин:
1. Интенсивность стресс-фактора
2. Запланированность/незапланированность стрессора
3. Временные рамки проведения интервенции
Анализ факторов, которые необходимо учитывать при проведении исследований:
1. Выбор контингента исследования
В исследованиях данных типов критерий включения необходимо делать как можно более широким. Исключение из исследований очень старых людей или пациентов с множественными заболеваниями будет контрпродуктивным.
Во многих случаях имеет смысл разделить первичную группу включения по таким характеристикам, как дряхлость, уровень функционирования, наличие множественных заболеваний, а также по биомаркерам, что позволит определить оптимальную терапию и обеспечить максимальную эффективность лечения для участников исследований.
В целом же оптимальным будет набор независимо живущих людей без тяжелых заболеваний, но с наличием признаков старения. Также из исследования следует исключить людей с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 5 лет), которым не удастся закончить исследование.
2. Тип вмешательства
Выбор препарата для клинических испытаний в первую очередь должен удовлетворять требованиям безопасности и иметь плейотропный эффект на множество систем в организме.
Использование новых препаратов при этом имеет ряд недостатков, включая необходимость анализа фармакокинетической активности у пожилых людей, анализ безопасности применяемого препарата, наличие данных о возможных эффектах, связанных с возростозависимыми нарушениями и заболеваниями.
Также особое внимание необходимо уделить выбору эффективной дозы препарата, ее безопасности, переносимости и эффективности.
Выбор самого препарата должен быть обусловлен предполагаемой продолжительностью исследования: препараты, для которых ожидается большее число побочных эффектов и высокий риск токсичности, могут быть применены лишь в краткосрочном исследовании.
3. Измеряемый результат
Основной целью исследования является определение того, является ли выбранный тип интервенции эффективным средством против фундаментальных процессов старения, что определяется посредством измерения развития возраст зависимых заболеваний и нетрудоспособности.
Оценка долголетия сама по себе может быть неосуществима в пределах разумного времени проведения исследования, в связи с чем в качестве результата разумно брать такие показатели, как выживаемость в отсутствие заболеваний или инвалидности.
В продолжительных исследованиях по увеличению продолжительности периода здоровой жизни, измеряемым оцениваемым результатом может быть время до проявления второго или третьего ассоциированного с возрастом заболевания или нарушения активности.
Также в качестве критерия оценки результата исследования может быть смертность, время между наступлением недееспособности и моментом смерти и само качество смерти.
Что же касается исследований, связанных с изучением способности к восстановлению, то они должны оценивать результаты, напрямую связанные с воздействием стресс-фактора, такие как титры антител после вакцинации, или же время, необходимое на восстановление после хирургического вмешательства.
В ряде сценариев клинических испытаний результат может оцениваться по определенным биомаркерам, однако для их принятия необходимо серьезное исследование.
На данный момент отсутствуют утвержденные, легко определяемое биомаркеры, которые позволяли бы предсказывать возрастзависимую смертность и недееспособность в больших популяциях.
В связи с этим разработка надежных биомаркеров может существенно ускорить исследования в области старения и представляет собой одну из важнейших целей исследований.
4. Финансирование
Небольшие пилотные или подтверждающие концепцию исследования могут проводиться в рамках традиционных схем финансирования. В то же время более масштабные исследования по восстановлению и увеличению продолжительности периода здоровой жизни могут финансироваться в какой-то части частными инвесторам и некоммерческими организациями.
Кроме того, учитывая, что старение является важным фактором развития широкого круга заболеваний, получение финансирования в рамках их исследования может улучшить ситуацию финансирования в области старения.
Это была статья "Strategies and Challenges in Clinical Trials Targeting Human Aging"
http://biomedgerontology.oxfordjournals.org/…/gerona.glw149…