Рафаил Нудельман: Загадки, тайны и коды нашего тела. Занимательная физиология человека
Как оно болит
Нейтрофилы прибывают на место воспаления первыми. Вооруженные мощными белками-ферментами, которые способны разрушать другие белки, эти клетки искусно прокладывают себе дорогу по кровеносным сосудам и капиллярам, проникают сквозь их стенки и сквозь эпителиальный слой, рассекая на своем пути белковые и другие молекулы, образующие ту межклеточную сеть, в которую погружены клетки организма, - и так достигают нужного места.
Но как это «так»? Как именно они его достигают? Ответ на этот вопрос крайне важен. Движение нейтрофилов представляет собой один из видов процесса «миграции клеток» - процесса, который играет принципиальную роль не только в залечивании ран, но и в таких явлениях, как эмбриональное развитие, иммунный ответ и даже распространение раковых клеток (то есть образование метастазов). Выявление деталей этого процесса имело бы важное биологическое значение.
Главные роли в этом биологическом спектакле играют три вида белков. Первый из них - ММП-7. Это фермент, которым вооружены нейтрофилы. Второй - «синдекан-1» - липучий компонент межклеточной сети. Третий - хемокин КС - в силу своей важности во всем процессе заслуживает отдельного рассказа.
Изучение миграции иммунных клеток навстречу вторгшимся в организм патогенам показало, что это движение инициируется и направляется особыми белками, которые получили название «защитных». Позже выяснилось, что эти защитные белки относятся к большому классу белков-хемокинов. А еще позже стало постепенно проясняться, что хемокины участвуют и в других процессах миграции клеток. Это их участие основано на том, что они способны взаимодействовать с особыми G-рецепторами, имеющимися на поверхности всех подвижных клеток. Эти рецепторы ощущают, что впереди имеются молекулы хемокина, и клетки движутся в ту сторону, где этих молекул больше. Данный процесс называют «движением в сторону химического градиента». Оно возникает потому, что при взаимодействии рецептора с молекулой хемокина рецептор передает внутрь своей клетки некий сигнал и по этому сигналу внутри клетки начинается сложный каскад биохимических процессов, в конечном счете вызывающий движение клетки в целом. В эту сложность мы опять-таки не будем вдаваться, скажем только, что описанное взаимодействие хемокина с рецептором отвечает за очень многие и важные биологические процессы - например, за проникновение вируса ВИЧ в иммунную клетку при СПИДе, за метастазирование клеток рака грудной железы и даже
за движение предполовых клеток в те органы тела, где этим клеткам предназначено дозреть.
Казалось бы, тот же процесс должен управлять и движением нейтрофилов к месту повреждения ткани. И действительно, описываемое нами исследование показало, что в результате повреждения клетки эпителиальной ткани начинают секретировать (выделять) особый хемокин, именуемый КС. Но вот беда - его молекулы тут же склеиваются с молекулами белка «синдекан-1», сидящими в межклеточной сети, что не позволяет хемокину создавать тот химический градиент, который направил бы нейтрофилы в нужное место. И вот тогда на сцене появляется третье действующее лицо - фермент ММП-7. Оказывается, он специализирован как раз на том, чтобы рассекать комплекс «хемокин КС - синдекан - I» на мелкие кусочки, высвобождая их из межклеточной сети. Это дает молекулам хемокина свободу действий, и те тотчас создают химический градиент, ориентируясь по которому, нейтрофилы и достигают нужного места. То, что всё происходит именно та*, подтверждается убедительным фактом: нейтрофилы. лишенные (в результате генетической мутации) фермента ММП-7, теряют способность проникать сквозь эпителий и не накапливаются в поврежденном месте, а застревают между эпителиальным слоем и стенками кровеносных сосудов.
Заметим, для пущего впечатления, что весь этот процесс обладает также своего рода «отрицательной обратной связью»: если нейтрофилов в поврежденном месте становится слишком много (что грозит избыточным воспалением), того же фермента ММП-7 становится гак много, что он начинает, наоборот, подавлять «химически притягательное» действие хемокинов, и тогда другие воспалительные клетки - моноциты, которые тем временем тоже торопятся на место происшествия, туда уже не попадают.
Оказывается, тот же фермент ММП-7 имеется у раковых клеток, и именно его наличие придает им такую жуткую способность к миграции в самые сокрытые глубины тела.
Болью мы называем психологическое переживание, которое рождается в мозгу в ответ на приходящие
туда сигналы определенного типа. Сигналы эти рождаются в кончиках нейронов, если место, где они находятся, будь то ткани или органы, почему-либо раздражено - механически, термически или химически (например, ушибом, прикосновением к горячему, каким-нибудь хроническим воспалением или повреждением). То, что мы называем «острой болью» разного типа (колющей, режущей и т. п.), врачи называют «хорошей болью», ибо она играет упомянутую выше защитную роль. Порождающие ее сигналы сообщают мозгу о необходимости принять срочные меры для устранения причин этой боли, и мозг реагирует на них немедленным приказом, посылаемым по моторным нейронам - отдернуть руку от горячего, перестать напрягать мышцу, которая грозит вот-вот порваться, и т. д. Понятно, что сигналы, порождающие «хорошую боль», должны приходить в мозг быстро, и действительно, они бегут туда по специальным «быстрым» нейронам; эти нейроны окутаны изолирующей миелиновой оболочкой и потому проводят электрохимический сигнал за тысячные доли секунды. Сигналы о последействии (от ушиба, ожога, повреждения какого-либо органа, или его воспаления или заболевания) идут в мозг по «медленным» нейронам, не имеющим такой оболочки и потому проводящим сигнал в течение целых секунд. Такие сигналы порождают ощущение «плохой боли» - тупой, тянущей, вяжущей, ноющей и т. д., короче говоря, боли хронической, свидетельствующей о каком-то продолжающемся процессе в организме.
Все «болевые» сигналы приходят сначала в основное тело про-водящего их нейрона, то есть в спинной мозг, где они вызывают выделение особых химических веществ - глютамата (в случае «хорошей» боли) или т. н. вещества Р (в случае боли «плохой»). Оба эти вещества представляют собой т. н. нейротрансмиттеры (так называется широкий класс веществ, помогающих переходу нервных сигналов из одного нейрона в следующий), с их помощью «болевой» сигнал достигает головного мозга и поступает там в гипоталамус. Только оттуда он наконец посылается в специальный «центр боли», который и порождает боль как психологическое ощущение. Одновременно гипоталамус посылает сигнал в гипофиз, а гипофиз, отвечая на этот сигнал, начинает спешно производить молекулы особых «антиболевых» гормонов. Химически эти молекулы представляют собой простейшие белки, т. н. пептиды, состоящие из небольшого (5-30) числа химических звеньев, так что выработать их - дело несложное и быстрое, но роль этих небольших молекул в борьбе с болью огромна. Выйдя из гипофиза, они мгновенно находят соответствующие им места на нейронах, т. н. «опиодные рецепторы» (чувствуете знакомое слово «опиум»?!), и, усаживаясь на такие рецепторы, глушат «болевые» сигналы, идущие в мозг по этим нейронам. В результате уровень боли существенно уменьшается.
Существование собственных «антиболевых» веществ в мозгу было обнаружено сравнительно недавно, в 1975 году. Первый по времени открытия тип таких веществ - эндорфины - получил свое название от слияния двух слов: «эндогенный», то есть производимый самим организмом, и «морфины», то есть подобные естественному морфию; позднее были найдены еще два класса аналогичных веществ - энкефалины и динорфины. Все они действуют как естественный морфий (который, заметим, по сей день остается самым сильным из всех известных болеутоляющих). Они, кстати, подобны морфию или опиуму и в том, что способны вызывать чувство удовольствия, порой доходящее до эйфории. А поскольку производство эндорфинов в мозгу резко усиливается не только при боли, но и при физической нагрузке, то они появляются и во время сексуального акта, способствуя оргазму, а также во время усиленных физических упражнений, когда они приводят к сходной с оргазмом специфической «эйфории бегуна», которая порой заставляет спортсмена продолжать бег до полного изнеможения. (Результаты некоторых экспериментов указывают на роль эндорфинов и в «эффекте плацебо».) Молекулы морфия или опиума, попав в организм, тоже «садятся» на опиодные рецепторы и имитируют действие антиболевых гормонов. При этом морфий является настолько сильным анальгетиком, что подавляет не только «болевые» сигналы как таковые, но заодно и близкие по характеру сигналы, приходящие от раздраженного воспалением простуженного горла и_ вызывающие позывы к кашлю. Но, конечно, против простуды пользуются куда более слабым кодеином. И раз уж мы заговорили о воспалении, то скажем еще, что его «болевые» сигналы специфичны - они порождаются особыми веществами, образующимися в воспаленной ткани, г. и. простогландинами. Эти вещества делают доброе дело, сигналя мозгу о воспалении, но сигналят они порой так сильно, что их хочется унять, п тогда мозг использует для этого нейротрансмиттер глицин, работающий примерно так же, как эндорфины. Ну, а там, где глицина не хватает, наука придумала аспирин и ему подобные препараты - они подавляют действие ферментов СОХ, без которых простагландины просто не образуются.
У мозга есть два главных пути для зашиты организма от боли - во- первых. срочно отдать приказ убрать руку от горячего или прекратить упражнять готовую порваться мышцу, а во-вторых, послать на опиоидные рецепторы много эндорфинов, чтобы «запереть» нейроны и тем самым прекратить доступ болевых сигналов. Существует, впрочем, и третий путь, всем нам хорошо известный: боль утихает, если больное место поглаживать, греть и т. п. Это странное влияние неболевых сигналов на степень боли объяснила т. н. «теория болевых ворот», предложенная в 1965 году Патриком Уоллом и Роном Мельзаком. Согласно этой теории, нейроны, приводящие такие неболевые сигналы в головной мозг, порой кончаются в том же месте, что и нейроны, приносящие сигналы от болевых окончаний: например, сигнал от ушиба приходит туда же. куда и сигнал от поглаживания ушибленного места. Сходясь в одном месте, эти два вида нейронов взаимодействуют таким образом, что сигналы неболевых нейронов как бы «закрывают ворота» для прохождения болевых сигналов: поглаживание уменьшает боль. И все-таки магистральным путем борьбы с болью, конечно, является посылка эндорфинов на опиоидные рецепторы. Вообще, управление работой нейронов с помощью рецепторов оказывается для мозга самым удобным. Любой нейрон усеян по всей своей длине тысячами самых разных рецепторов, на которые могут «усаживаться» молекулы самых разных веществ - гормонов и нейротрансмиттеров. Каждое из этих веществ оказывает на нейрон либо возбуждающее, либо тормозящее воздействие, в зависимости от своей химической природы, и результирующая сила всех этих усиливающих и подавляющих «микроприказов» определяет, будет ли проходить нервный сигнал по данному нейрону и насколько сильным он будет. Многие из этих «микроприказов», как, например, уже знакомые нам эндорфины, посылаются на рецепторы самим мозгом, и обилие этих рецепторов как раз и позволяет мозгу очень тонко регулировать работу своих нейронов. Но есть и такие «приказы», которые посылаются к нейронам извне мозга и передаются молекулами другого рода, производимыми в других участках организма, по инструкции тех или иных генов. Поэтому можно думать, что в механизме боли какую-то важную роль могут играть не только гены эндорфинов, но и некоторые другие гены. И действительно, недавно эта гипотеза получила блестящее подтверждение. Исследования ученых Мичиганского университета под руководством Иона-Кара Зубьеты («Science», февраль 2003 г.), показали, что небольшое изменение (т. н. «полиморфизм») в определенном гене влечет за собой совершенно разные степени чувствительности к боли.
Зубьета изучал зависимость «болевого порога» от гена под названием Сайт, по инструкциям которого производится одноименный фермент СОМ Г. Этот фермент существует в двух разных вариантах, в зависимости от типа полиморфизма в гене. Эти варианты отличаются заменой одного-единственного химического звена в белковой цепи фермента: звено «валин (сокращенно - «вал»)» заменено на «метионин» (сокращенно «мет»). Поскольку к человеку гены приходят от обоих родителей, то у него могул оказаться три разных комбинации этих двух вариантов: «вал»-«вал», «вал»-«мет» и «мет»-«мет». Так вот, исследования Зубьеты однозначно показали, что люди с комбинацией «вал»-«вал» меньше всего чувствительны к боли (то есть у них самый высокий болевой порог), люди типа «вал»-«мет» занимают промежуточное положение, а люди типа «мет»-«мет» к боли чувствительнее всего, они ощущают даже самую слабую боль. Причина этого проста. Фермент СОМТ занимается тем, что разлагает такие нейротрансмиттеры, как допамин, норадреналин и др. Благодаря такому разложению освобождаются занятые опиоидные рецепторы и на них могут «усесться» молекулы благодетельных эндорфинов, которые снижают уровень боли. Так вот, оказывается, что фермент типа «вал»-«вал» является самым эффективным в смысле освобождения опиоидных рецепторов, а фермент типа «мет»-«мет» - самым малоэффективным. И вот эта мелочь - замена одного-единственного звена в цепи фермента, или, иначе, замена одного-единственного звена в структуре гена (а это и есть полиморфизм) - определяет, какую боль способен терпеть тот или иной человек.