История одного токсина: застывшие наркоманы и важность условий органического синтеза
В 1976 году в один из американских госпиталей поступил 23-летний студент-химик Барри Кидстон. Барри привезли в госпиталь его родители, так как сам он не был способен ни двигаться, ни говорить. Врачи, лечившие Кидстона, не сразу смогли понять, в чем дело: первоначальный диагноз (острый приступ кататонической шизофрении), очевидно, был неверным, так как назначенная электрошоковая терапия не давала никакого эффекта на протяжении нескольких месяцев. Озадаченные медики пробовали назначать Барри нейролептики (они облегчают симптомы шизофрении), но так же безрезультатно. В итоге облегчить состояние пациента помогли только препараты леводопы: Барри стало намного лучше, по крайней мере, на некоторое время. Этот случай, произошедший в результате невероятного стечения обстоятельств, помог ученым открыть одно из важнейших соединений для изучения паркинсонизма.
Химия или жизнь
Барри Кидстон любил не только химию. Он любил наркотики. По всей вероятности, увлечение органической химией и психоактивными веществами отлично дополняли друг друга. В 70-х годах Барри искал «легальные» синтетические опиоиды: которые бы торкали, но при этом не фигурировали в списках запрещенных наркотических веществ, - чтобы без проблем с полицией. Для этого нужно найти какое-то сильнодействующее вещество, и синтезировать близкое к нему по структуре и свойствам, так, чтобы нового вещества не было в списках наркотиков. Как раз в злополучный день перед госпитализацией Барри экспериментировал с петидином.
Барри Кидстон. Источник: https://www.acsh.org/news/2017/01/12/frozen-addicts-garage-drugs-and-funky-brain-chemistry-10728
Химическое отступление, в котором рассказывается о том, что же именно и каким образом отравило Барри
(Если вы не любите химию, можете пропустить этот раздел)
Петидин - это сильный наркотический анальгетик, который связывается с опиоидными рецепторами и вызывает состояние кайфа, похожее на действие морфина, но послабее. Проблема в том, что в 70-х годах петидин уже был внесен в списки наркотических препаратов, и его производство и употребление грозило уголовным сроком. Однако у петидина есть практически брат-близнец - МРРР (десметилпродин): между собой они различаются только по заместителю (на картинке обведен красным). Есть и второе важное отличие МРРР от петидина: он никогда не был одобрен FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, мимо которого в США не может «проскочить» ни одно лекарство) и не попадал в официальные списки наркотических препаратов, запрещенных для производства и употребления.
Главные действующие лица химической драмы. MPPP - 1-метил-4-фенил-4-пропионоксипиперидин; МРТР - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, MPP+ - 1-Метил-4-фенилпиридиний
С МРРР вот какая проблема - связь между заместителем и кольцом держится буквально на соплях. Для органического синтеза это важное обстоятельство: условия для реакции нужно выдерживать идеально, иначе есть риск получить вместо МРРР кота в мешке. Конечная стадия синтеза МРРР идет при 30С; если смесь не нагреть, реакция не пойдет, а если перегреть, заместитель отвалится. Тогда вместо МРРР мы получим МРТР: всего одна буква и немного другие свойства, да и образовывается он как побочный продукт, в нагрузку. Барри реакционную смесь перегрел (в некоторых источниках пишут, что таким образом Барри намеревался сократить время протекания реакции, в других считают, что химик Кидстон вряд ли был столь неосмотрительным и скорее всего перегрел смесь по невнимательности).
Казалось бы, небольшая примесь постороннего вещества не представляет проблем. Обычно так и случается, но тут, как назло, особый случай. МРТР сравнительно безобидное соединение, не считая того, что он способен проникать через гемато-энцефалический барьер в головной мозг (как, впрочем, и его психоактивные собратья; хотя очень многие препараты - к счастью или несчастью - в головной мозг попасть не могут). Есть и вторая, не характерная для большинства опиоидных соединений особенность - МРТР связывается с моноаминоксидазой В (МАО-В).
Тут можно упомянуть еще одно важное для этой истории обстоятельство: моноаминоксидазы В больше всего в черной субстанции (той самой, которая постепенно отмирает у больных болезнью Паркинсона). Отсюда в некотором смысле идет управление запуском всех движений у человека; моторная кора обязательно сверяется с сигналами от тех отделов, которые черная субстанция обеспечивает дофамином. Тут ведь как: слон в посудной лавке - это неприятно, но слон в стратегическом центре управления полетами - это катастрофа.
Знакомьтесь, МАО-В. Этот фермент, обитающий преимущественно в черной субстанции, встречаясь с МРТР, устраивает "своим" нейронам локальный Чернобыль. Источник: https://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_oxidase_B
Итак, как наш конкретный слон может уничтожить штаб управления всей двигательной активностью в головном мозге? А вот как. МАО-В связывается с МРТР, и делает ровно то, для чего предназначена - окисляет амино-группы во всем, что попало ей «в лапы». Когда азот в МРТР окисляется, наше до того вполне безобидное соединение превращается в очень ядовитый радикал - МРР+. Эта дрянь необратимо связывается с комплексом 1 дыхательной цепи митохондрий, буквально «перекрывая кислород» нервной клетке, в которой она образовалась. А так как образуется токсин исключительно с участием МАО-В, то в мозге он крайне избирательно и эффективно ликвидирует дофаминовые нейроны черной субстанции. МРР+, в который превращается неопасный МРТР, действует как идеальный заказной убийца, способный пробраться на место преступления, не привлекая внимания и не вызывая подозрений.
_________________________________________
Конец химического отступления, в котором рассказано про то, как Барри случайно получил МРТР, нарушив условия синтеза, и про то, каким образом МРТР вызывает обнаруженные у Кидстона симптомы
Фактически, Барри, немного перегрев реакционную смесь для синтеза МРРР и неосмотрительно приняв «дозу» собственноручно приготовленной наркоты, поступил в госпиталь с тяжелейшим лекарственным паркинсонизмом, который развился буквально за пару дней после инъекции. Можно понять замешательство врачей, которые пытались разобраться, что же с ним произошло: такие двигательные симптомы обычно развиваются спустя десятилетия медленно прогрессирующей болезни Паркинсона или же могут возникнуть в результате энцефалита - но у Барри не было жалоб на самочувствие, лихорадку, горячку или других признаков вирусной инфекции; он был молодым здоровым парнем без каких-либо недомоганий (конечно, если мы не рассматриваем как недомогание наркоманию Кидстона).
Возможную связь между веществами, которыми баловался Барри, и его паркинсонизмом определили после анализа следов наркотика, оставшихся на использованной им химической посуде. Наркотик был изолирован и идентифицирован, однако Барри это уже ничем помочь не могло: он был обречен принимать леводопу до конца жизни, чтобы вновь не оказаться парализованным.
Барри выписали из госпиталя, однако вскоре у него проявилась депрессия. Через 18 месяцев после описанных событий Барри Кидстон скончался от передоза кокаина. В 1979 году в журнале Psychiatry Research вышла статья с описанием случая Барри Кидстона: в ходе посмертного вскрытия исследователи подтвердили гибель нейронов в черной субстанции, что и стало причиной двигательного паралича. Авторы ошибочно предположили, что лекарственный паркинсонизм вызвал непосредственно МРРР, который они обнаружили на химической посуде в лаборатории Кидстона.
Застывшие наркоманы
История с МРТР не закончилась на Кидстоне. В 1982 году в Калифорнии невролог Уильям Лангстон столкнулся с похожим случаем. Поступивший больной был словно парализован: он не реагировал ни на что, хотя явно был в сознании, - а врачи тем временем ломали голову над тем, от чего и как лечить пациента. Как описывает сам Лангстон в воспоминаниях, присутствовавшие в приемном покое психиатры были уверены в том, что перед ними какое-то расстройство неврологического спектра, в то время как неврологи все как один полагали, что у больного определенно что-то психиатрическое. Любопытной особенностью пациента оказалась «подвижность восковой фигуры»: время от времени он совершал причудливое непроизвольное движение, после чего надолго застывал в новой неестественной позе.
Уильям Лангстон, принимавший непосредственное участие в распутывании детективной истории застывших наркоманов и МРТР. Источник: https://www.michaeljfox.org/foundation/news-detail.php?parkinsons-minute-day-life-bill-langston
Лангстон довольно быстро отмел возможность кататонической шизофрении, от которой когда-то безуспешно пытались лечить Кидстона: он провел двигательные тесты и не нашел характерных для шизофрении нарушений. К его удивлению, обнаруженные в процессе обследования двигательные симптомы представляли собой классическую картину болезни Паркинсона на запущенных стадиях. Впрочем, это предположение ничего не объясняло: пациенту было немного за тридцать, а тяжелейшие симптомы - двигательный паралич и типичная для паркинсоников ригидность - проявились буквально за ночь перед поступлением в госпиталь.
Фотография пятерых из 7 обнаруженных Лангстоном пациентов, пострадавших от МРТР, сделанная в 1991 году, через 9 лет после описанных событий. Леводопа облегчает двигательные симптомы, однако не способна обратить вспять последствия гибели дофаминовых нейронов в черной субстанции. Источник: https://mmcneuro.wordpress.com/2013/12/16/frozen-addicts-an-unusal-twist-on-drug-induced-parkinsonism/
Вскоре были обнаружены еще шестеро пострадавших со сходной картиной расстройств. Симптомы у всех этих пациентов практически один в один повторяли типичные двигательные симптомы болезни Паркинсона из учебников по неврологии: гипокинезия, ригидноть, тремор и даже асимметрия в проявлении по сторонам тела. При этом пострадавшие жили в разных городах и ничего не знали друг о друге; единственное, что связывало всех семерых - прием «синтетического героина» накануне поступления в госпиталь. Кроме того, все они прекрасно реагировали на леводопу, которая как по волшебству снимала зловещие двигательные симптомы.
В этот раз медицинскую загадку удалось наконец раскрыть и установить истинного убийцу дофаминовых нейронов. Благодаря усилиям полицейских и сотрудничеству некоторых «дружественных» дилеров исследователи смогли раздобыть партию «синтетического героина» (который вообще-то имел мало общего с героином) для химического анализа. На этот раз попавший в руки медикам порошок представлял собой практически чистый МРТР - уличные дилеры или те, кто поставил им эти препараты, видимо не обладали навыками органического синтеза, которые все-таки были у Барри. В ходе попыток разобраться в произошедшем была обнаружена и та самая статья за 1979 год с описанием случая Кидстона. Теперь стало ясно, что причина паралича Барри - не сам МРРР, а примеси МРТР, образованные из-за нарушения условий химической реакции.
Героев этой истории позднее окрестили «застывшими наркоманами» (англ. frozen addicts) ; такой термин объясняется весьма наглядно:
"Застывший наркоман". Пострадавшие иногда совершали непроизвольные движения и надолго застывали, удерживая неестественную позу. Источник: https://mmcneuro.wordpress.com/2013/12/16/frozen-addicts-an-unusal-twist-on-drug-induced-parkinsonism/
В 1983 году по следам этой истории Лангстон с коллегами опубликовали статью в Science (а в 1995 году вместе с журналистом Джоном Палфреманом выпустил книгу «The Case of Frozen Addicts» с подробным описанием необычных пациентов и развернувшихся вокруг них событий). Казалось бы, расследование окончено, и можно возвращаться к медицинской практике. Лангстон уже почти забыл о рукописи в редакции журнала Science, однако после появления статьи в печати к нему стали обращаться ученые с просьбой рассказать, где можно достать МРТР для научных исследований паркинсонизма. Лангстон неудомевал: во введении авторы указали, что вещество можно заказать через каталоги компании Aldrich Chemical. Однако вскоре все прояснилось: имевшиеся в наличии запасы МРТР были распроданы буквально за часы после выхода статьи. Впоследствии соединение вновь появилось в каталогах компании: цена на новые партии реактива выросла почти в 100 раз. Началась эпоха фундаментальных исследований лекарственного паркинсонизма с использованием МРТР.
Так Кидстон и семеро козлят его собратьев по несчастью, сами того не подозревая, написали важную главу о нейрохимии паркинсонизма, заплатив за это своим здоровьем.
Источники:
1. https://www.acsh.org/news/2017/01/12/frozen-addicts-garage-drugs-and-funky-brain-chemistry-10728
2. Langston JW. The MPTP Story.J Parkinsons Dis. 2017;7(s1):S11-S19. doi: 10.3233/JPD-179006.
3. https://mmcneuro.wordpress.com/2013/12/16/frozen-addicts-an-unusal-twist-on-drug-induced-parkinsonism/
4. Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine
ED, Reichert CM, & Kopin IJ (1979) Chronic Parkin- sonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. Psychiatry Res, 1, 249-254
5. Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, & Irwin I (1983) Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science, 219, 979-980.