Варианты и инновации в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий
Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий (часто множественных) и пептических язв.
Следует отметить, что фактически многие серьезные осложнения со стороны ЖКТ, связанные с приемом НПВП (син. НПВС), могут протекать без симптомов, манифестируя перфорацией или тяжелым гастродуоденальным кровотечением. Отсутствие симптоматики у больных с НПВП-индуцированными поражениями ЖКТ (наличие в 70% случаев так называемых «немых язв») зачастую обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов - медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием проявлений, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше («отвлекающие симптомы»), нежели симптоматика со стороны ЖКТ. Соответственно, отсутствие симптомов не может быть расценено как однозначный признак отсутствия поражений слизистой оболочки.
Общеизвестно, что механизмы возникновения НПВП-индуцированных побочных эффектов обусловлены ульцерогенным действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ. При этом, вне зависимости от локализации эрозивно-язвенного поражения, возможно развитие двух вариантов воздействия препарата:
- ★ непосредственное повреждение слизистой оболочки во время всасывания НПВП (что справедливо в отношении АСК и ее производных)
★ поражение, связанное с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов; ЦОГ-1 («конститутивная» изоформа ЦОГ) постоянно присутствует в большинстве тканей, функционирует как постоянный клеточный фермент и регулирует физиологические эффекты простаноидов в тканях и органах (в первую очередь простагландина Е1), которые контролируют желудочную секрецию и защищают слизистую оболочку ЖКТ; ! общеизвестно, что именно торможение активности ЦОГ-1 во многом определяет гастротоксические эффекты традиционных - неселективных (ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2) НПВП.
[1]. ⇒ Прогнозирование развития НПВП-индуцированной гастропатии. Известно, что побочное действие НПВП проявляется не у всех пациентов, принимающих данные лекарственные средства. Объяснение вышеназванного феномена связано с наличием факторов риска развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ. Важнейшими среди них являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез (эпизод желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе), прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы (в т. ч. низких доз АСК), тяжелые сопутствующие заболевания - такие как застойная сердечная недостаточность, сопутствующий прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение, прием алкоголя. К этой же группе причисляют и инфекцию H. pylori (доп. информация: 1. Принципы рационального применения нестероидных противовоспалительных препаратов и 2. Общие рекомендации по применению НПВП в клинической практике).
[2]. ⇒ Предпочтение в назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (селективных НПВС), поскольку последняя играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП, без влияния на простагландины, участвующих в контроле желудочной секреции, защищающей слизистую оболочку ЖКТ, однако, при повышении дозы слективного НПВС (например, мелоксикам, нимесулид и др.) избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется и появляются эффекты влияния на ингибирование ЦОГ-1. !!! Может возникнуть вопрос: «а как же быть с сверхселективными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксиба и рофекоксиба; заметьтье - у рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба); однако их положительная сверхселективная ингибиция ЦОГ-2 (превосходящая другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта) нивелируется (при длительном клиническом применении) значительным повышением частоты развития инфаркта миокарда, повышением риск цереброваскулярных тромбозов и т.д., к тому же рофекоксиб > целекоксиб выраженно влияют на повышение артериальное давление.
- цитата: «Тем не менее, несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают риск язвообразования, при наличии у пациента 2-х и более факторов повреждений слизистой оболочки ЖКТ частота развития НПВП-ассоциированных осложнений приближается к одинаковому показателю независимо от селективности НПВП. Так, по данным британских исследователей, у 9407 пациентов с язвами желудка, принимавших НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений, независимо от селективности применяемого НПВП [Kean W.F., Buchanan W.W. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective // Inflammopharmacol. 2005. Vol. 13(4). P. 343-370.]. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах некоторых из селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к прекращению контролируемых клинических исследований в этом направлении и широкому использованию их в клинической практике [FDA Public Health Advisory: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)]».
- ★ Наиболее рациональным подходом считается целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-индуцированной гастропатии с учетом рассмотренных выше факторов риска, что в большинстве случаев уменьшает частоту тяжелых побочных гастроинтестинальных эффектов.
★ Комбинация НПВП с ингибиторами протонной помпы (ИПП): согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (два и более фактора риска, осложнения в анамнезе) необходимо вместо классических (неселективных) НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП, при наличии одного фактора риска можно ограничиваться только селективным ингибитором ЦОГ-2, а при низком риске (факторов риска нет) - применять классические НПВП.
★ Учитывая тот факт, что назначение НПВС в ряде клинических ситуаций неизбежно (и учитывая то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижая риск язвообразования, при наличии у пациента 2-х и более факторов повреждений слизистой оболочки ЖКТ все же не влияют на частоту развития НПВП-ассоциированных осложнений приближая их к одинаковому показателю независимо от селективности НПВП) альтернативным подходом является применение NO-ассоциированных НПВП. Оксид азота-донорные НПВП (NO-НПВП), например, Напроксинод, представляют собой новый класс соединений, являющихся производными от обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы оксида азота. Известно, что оксид азота является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами. К основным защитным эффектам относятся стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажное значение имеет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник; в частности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера.
В начале XXI в. был разработан напроксинод, представлявший собой напроксен с донором NO-группы. Его создатели надеялись добиться существенного повышения безопасности препарата - причем как ЖКТ, так и кардиоваскулярной. К сожалению, эти надежды в полной мере не оправдались. В 2000 г. были опубликованы результаты 6-месячного РКИ, в котором проводилось сравнение напроксинода 1 500 мг/сут и обычного напроксена 1 000 мг/сут у 970 больных ОА. Число язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема напроксинода, было несколько меньшим, чем в контрольной группе - 9,7% и 13,7%, однако различие это оказалось статистически незначимым. Поскольку результаты клинических испытаний не показали явного преимущества напроксинода, эта перспективная разработка так и не вошла в широкую терапевтическую практику (источник).
Общеизвестен и тот факт, что ЖКТ имеет обширную афферентную иннервацию. При этом, чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувствительных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и гладких мышц ЖКТ. Кроме того, иммуногистохимическими методами в составе первичных афферентов было обнаружено большое число нейропептидов, которые транпортируются не только в центральном, но и в периферическом направлении (антидромно), а также способны накапливаться и храниться в везикулах в чувствительных нервных терминалях и локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувствительных терминалей разными химическими и физическими факторами. Важным элементом в этих исследованиях оказался капсаицин - жгучий ингредиент острого красного перца. Важное значение в его действии на первичные афференты придается ванилиновой группе [ванилоидным рецепторам], представляющей, по сути, хорошо известный в кулинарии ванилин, не обладающий, как известно, жгучим действием. Действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспозиции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувствительные терминали, что приводит к релизингу нейротрансмиттеров, часть из которых способны резко увеличивать локальный кровоток и оказывать трофическое действие. Данное обстоятельство объясняет, почему у некоторых пациентов, страдающих язвенной болезнью, нарушающих щадящую диету и употребляющих острый красный перец, отмечается улучшение состояния и ускоренное заживление язв. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина сопровождается аналгезирующим эффектом.
Физиологические эффекты активации капсаицин-чувствительных нервных окончаний определяются релизингом нейропептидов, которые в них локализованы. Доказано, что постоянными компонентами данных волокон являются: тахикинины, кальцитонин-ген связанный пептид, субстанция Р, которые являются одними из самых мощных вазодилататоров и оказывают прямое действие на гладкие мышцы сосудов через эндотелий-зависимый релизинг оксида азота, увеличивая проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул), что лежит в основе как гидратации, так и иммунозащиты тканей (через экстравазацию лимфоцитов). Именно релизингом вазодилататорных нейропептидов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждающих факторов при применении капсаицина, что доказано экспериментально.
Вышеописанные эффекты оксида азота и механизм действия капсаициновых (ванилоидных) рецепторов легли в основу создания нового НПВП - амтолметин гуацил (АМГ [Найзилат (Niselat) доп.информация]). Данный препарат получен с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простагландинов, но одновременно с этим оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка за счет стимуляции высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-ген-связанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), что приводит к увеличению продукции оксида азота, защищающего стенку желудка от разрушения. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудка и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак.
!!! Согласно результатам экспериментальных исследованийна крысах АМГ, в отличие от неселективных НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления. В другом исследовании было продемонстрировано, что АМГ снижает секрецию кислоты желудочного сока и уменьшает поражения желудка, вызванные индометацином, у крыс. Кроме того, АМГ значительно повышает активность синтазы оксида азота и образование NO в ЖКТ, в то время как его метаболиты (толметин, MED5 и гваякол) не обладают такой активностью. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для неселективных НПВП. Вместе с тем, в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска.
Литература: по материалам статьи Пахомовой И.Г. «Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий» (РМЖ) [►]