Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди
Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди [БК], амиотрофия Кеннеди) - одна из форм болезней мотонейрона, которая наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется у мужчин (болеют исключительно мужчины) в относительно позднем возрасте - на 4 - 5-м десятилетии жизни, однако описаны случаи как более раннего (в 15 лет), так и более позднего (после 70 лет) дебюта болезни. Позднее начало отличает данную форму от других известных вариантов генетически обусловленных спинальных амиотрофий.
БК - редкая форма спинальной амиотрофии взрослых. Распространенность заболевания составляет 2,5 случая на 100 тыс. населения. В США заболеваемость составляет примерно 1 случай на 40 тыс. мужчин. Страны, имеющие высокую распространенность заболевания, - Япония, США, Финляндия, Австралия и Бразилия.
читайте также пост: Спинальные амиотрофии взрослых (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
БК обусловлена дегенерацией двигательных ядер XII, X, IX, V пар черепных нервов и двигательных нейронов спинного мозга. Течение болезни в большинстве случаев медленно прогрессирующее, и продолжительность жизни пациентов может быть достаточно высокой.
Генетический дефект при БК обусловлен повреждением гена андрогенного рецептора (AR), расположенного в локусе Xq11,2-12. У всех пациентов имеет место экспансия тандемных CAG-повторов (цитозин-аденин-гуанин) в 1-м экзоне гена AR: в норме число копий составляет от 8 до 36 у разных людей, тогда как больные с БК имеют увеличенное число повторов - от 38 до 72.
В настоящее время БК относят к группе болезней «экспансии» - группе наследственных заболеваний, в основе которых лежит увеличение количества повторов тандемных тринуклеотидов CAG или CGG. К этой группе также относятся синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, некоторые варианты спиноцеребеллярной атаксии, болезнь Мачадо, атаксия Фридрейха и др.
Обратите внимание! Выявлена четкая зависимость между длиной повторов и тяжестью течения - при значительном увеличении числа повторов наблюдается более раннее начало и тяжелое течение БК. Описаны редкие случаи гомозиготного носительства CAG-экспансии в гене AR у женщин, проявляющиеся «мягким» фенотипом, - крампи, тремор рук и редкие периоральные фасцикуляции. Такие различия тяжести клинической симптоматики у женщин-гомозигот по сравнению с мужчинами-гетерозиготами, как предполагается, связаны с более высоким уровнем стимуляции андрогенами АR-рецептора у мужчин.
Связывание андрогенов с патологически измененным рецептором (AR) приводит к дефекту транскрипционной регуляции, запускается каскад патологических реакций с участием белков теплового шока и отложением патологически измененных белковых структур в цитозоле и ядре, с нарушением функции митохондрий и хромосом. Мутантный белок приобретает цитотоксические свойства, вызывая гибель мотонейронов ствола и спинного мозга.
Другой кардинальный синдром БК - эндокринные изменения в виде тестикулярной феминизации. Они обусловлены тем, что точечные мутации в гене AR приводят к инактивации андрогенного рецептора тестикул. Уровень тестостерона в крови остается нормальным или даже слегка повышенным. М. Doyu и соавт. (1992) установили, что мутантные гены AR широко представлены в различных тканях, включая яички, печень и скелетные мышцы.
Запомните! Для БК характерны следующие клинико-диагностические признаки: [1] медленно прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость, атрофия мышц и фасцикуляции в проксимальных отделах конечностей (на ранней стадии - проксимальных отделов рук, на поздней стадии БК в патлогический процесс вовлекается так же проксимальная мускулатура ног); [2] бульбарный синдром денервационного характера (фибрилляции и атрофия языка, дисфагия, дизартрия, слабость лицевой мускулатуры и др.); [3] эндокринные расстройства - гинекомастия, тестикулярная атрофия, бесплодие, частичная нечувствительность к андрогенам, сахарный диабет; [4] повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови; [5] при электронейромиографическом исследовании выявляется нейрональный уровень поражения.
читайте также пост: Креатинкиназа (справочник невролога) (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Помимо указанных симптомов, достаточно часто при БК встречаются тремор, крампи, псевдогипертрофия икроножных мышц. По мере нарастания слабости и атрофии в мышцах тазового пояса, бедер появляются вспомогательные приемы при вставании, «утиная» походка. Есть данные о наличии при БК также субклинических признаков сенсорной нейронопатии. К тому же при БК выявляются не только поражение тел нейронов, но и негрубая аксональная дегенерация - страдают как двигательные, так и сенсорные волокна (при электрофизиологическом исследовании часто выявляются признаки поражения чувствительных волокон в виде снижения скорости или блоков проведения).
Одной из главных жалоб пациентов с БК является [!!!] мышечная утомляемость, свидетельствующая о нарушении нервно-мышечной передачи в синапсе. По данным J.Y. Kim и соавт. (2011), при обследовании 41 пациента с генетически подтвержденной БК в 67% случаев был выявлен декрементный ответ при ритмической стимуляции 3 ГЦ. Наиболее часто декремент М-ответа наблюдался при исследовании трапециевидной мышцы. У части пациентов был отмечен положительный эффект антихолинэстеразных препаратов. К. Inoue и соавт. (2009) описали снижение М-ответа при ритмической стимуляции у 11 пациентов с БК, в 90,9% наблюдений декремент отмечался в трапециевидной мышце и в 27,2% - в мышце, отводящей мизинец. Синдром патологической мышечной утомляемости выявляется и при других болезнях, поражающих мотонейроны, в частности при БАС. Генез этих нарушений неясен. Обсуждается возможность нарушения нервно-мышечной передачи из-за неполноценности новых синапсов, возникающих при спрутинге, в результате денервационно-реиннервационных процессов. Другой возможный механизм поражения синапсов при БК связан с патологически измененными AR-рецепторами.
Обратите внимание! На практике в случаях БК нередко имеет место ложная диагностика бокового амиотрофического склероза (БАС), и дифференцированию этих состояний способствует детальное исследование эндокринной сферы. В частности, признаки дизандрогении (гинекомас тия, изменение уровня тестостерона, нарушение тестикулярной экзокрин ной функции и др.). Диагноз БК подтверждается с помощью ДНК-диагностики (исследовании гена AR).
Следует отметить, что в связи с особенностью Х-сцепленного рецессивного наследования женщины носительницы мутации всегда остаются клинически здоровыми и передают патологическую хромосому лишь половине сыновей, а также в связи с небольшим размером семей, характерным для структуры современного общества, проследить семейный характер БК удается далеко не всегда. [!!!] Большинство наблюдений данного заболевания являются спорадическими случаями, об этом важно помнить при медико-генетическом консультировании. В случае рождения сыновей у больных с Х-сцепленной бульбоспинальной амиотрофией прогноз благоприятный, от отца ими будет получена Y-хромосома, в случае рождения дочери передается мутантная Х-хромосома, которую дочь в свою очередь может передать половине своих сыновей.
В настоящее время эффективного лечения БК не существует. Умеренные физические нагрузки, предупреждение соматических осложнений, социальная и психологическая помощь больным и их семьям - основа ведения больных. Блокада андрогенного рецептора при БК может иметь определенное терапевтическое значение. В литературе обсуждается использование препаратов из группы антиандрогенов и препаратов, регулирующих транскрипцию генов на различных участках белка. К таким препаратам относятся лейпролелин, дутастерид, флутамид, рапамицин и др.
Подробнее о БК в следующих источниках:
статья «Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди с синдромом патологической мышечной утомляемости» Исайкин А.И., Черненко О.А., Самхаева Н.Д., Шагбазян А.Э.; Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва; Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва (Неврологический журнал, №2, 2015) [читать];
статья «Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией» Щагина О.А., Миронович О.Л., Забненкова В.В., Галеева Н.М., Близнец Е.А., Чухрова А.Л., Поляков А.В.; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» (журнал «Медицинская генетика» №9, 2017) [читать];
статья «Семейный случай спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди» С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская; Научный центр неврологии РАМН, Москва (журнал «Нервные болезни» №1, 2008) [читать]