Прионные заболевания человека
… поскольку прионные заболевания встречаются редко и начинаются с неспецифических симптомов, которые свидетельствуют о необычности поражения органов и тканей, они трудны для диагностики.
Прионные заболевания (ПЗ), или трансмиссивные губкообразные энцефалопатии (ТГЭ), - группа [фатальных] нейродегенеративных расстройств, которые характеризуются: [1] быстро прогрессирующими деменцией и [2] двигательными нарушениями. ПЗ могут наследоваться, возникать спорадически, быть приобретенными и контагиозными. ПЗ имеют длительный инкубационный период (годы), но [!!!] быстро прогрессируют после манифестации клинических симптомов.
Обратите внимание! ПЗ человека, включая спорадические, наследственные и приобретенные формы, возникают во всем мире с частотой примерно 1 - 2 случая на 1 млн населения в год (ПЗ могут регистрироваться в любой стране мира). Эти заболевания привлекли ученых и общественность не только из-за их значительной угрозы здоровью людей. До сих пор нет конкретных лечебно-профилактических мероприятий для прионных заболеваний. Поэтому столь большое значение для борьбы с ними и организации профилактики имеет наблюдение за новыми случаями прионных заболеваний человека.
«Прион» или PrP - prion protein (прионный белок). Кодирующий прионный белок ген PRNP присутствует в геномах всех млекопитающих, птиц и рыб. У человека этот ген локализован в коротком плече хромосомы 20 (20р). Ген является высоко-консервативным, и наивысшие уровни его экспрессии отмечены в нейронах центральной нервной системы (ЦНС). Он кодирует полипептид длиной 253 аминокислотных остатка, который в процессе созревания укорачивается клеточными ферментами. Экспрессируемый PRNP белок PrPС является якорным гликозил-фосфатидил-инозитолом, то есть, клеточно-поверхностным гликопротеином. PrPС (нормальный мембранный белок млекопитающих [от англ.: common - обычный или cellular - клеточный]) входит в состав клеточных мембран в разных тканях (находится на поверхности многих клеток) - в основном в нейронах ЦНС, лимфоретикулярной ткани, клетках иммунной системы. Функции белка PrPС полностью не раскрыты. Повидимому, он играет важную роль в поддержании сохранности нейронов и глии в отношении окислительного стресса, причастен к процессам регуляции содержания внутриклеточного кальция (Са+) в нейронах, метаболизма меди, участвует в клеточной адгезии, передаче внутриклеточных сигналов, обеспечении нормального функционирования синапсов и передачи сигналов в нервной ткани, а также в поддержании в клетках, тканях, органах и организме в целом циркадных (циркадианных) ритмов.
Патологическая форма прионного [нормального] белка (PrPC), обусловливающая его инфекционность (т.е. способность вызывать ПЗ), названа PrPSc (от англ. scrapie - почесуха овец (скрейпи [по названию одного из первых заболеваний с установленной прионной природой]) или PrPTSE (от англ.: Transmissible Spongiform Encephalopathies - трансмиссивные губкообразные энцефалопатии). Основные положения концепции S. Prusiner (выделившего прионный инфекционный агент из мозга больных животных, а затем изучившего его свойства) сводятся к следующему:
[1] инфекционным агентом является белок PrPSc, который реплицирует себя в отсутствии нуклеиновой кислоты (прионные белки - это единственные известные инфекционные агенты, размножение которых происходит без участия нуклеиновых кислот);
[2] превращение белка из нормальной формы PrPC в инфекционную форму PrPSc происходит в виде конформации (конформационного перехода) разными путями: [2.1] спонтанно (спорадические формы); [2.2] на основе поступления извне патологической формы PrPSc (приобретенные формы [прямое заражение]); [2.3] в результате мутаций в гене PRNP, которые обусловливают образование PrPSc из PrPC - наследственные формы (помимо мутаций описан ряд вариантов полиморфизма гена).
Обратите внимание! Таким образом, существуют три варианта возникновения ПЗ: прямое заражение, наследственные и спорадические (возникающие спонтанно) формы. В ряде случаев развитие ПЗ определяется комбинацией этих факторов (например, заражением и предрасположенностью, определяемой генотипом). В большинстве случаев (около 85%) ПЗ возникают спонтанно по невыясненным причинам, на долю наследственных форм приходится примерно 10% случаев, остальные случаи вызваны прионным заражением (заражение как человека, так и животных чаще всего бывает алиментарным; из кишечника прионы транспортируются в кровь и лимфу [в т.ч. органы, содержащие лимфоидные ткани - см. далее]; в ЦНС прионы проникают гематогенным путем, преодолевая гематоэнцефалический барьер, что подтверждается передачей ПЗ при переливании крови; кроме гематогенного распространения, прионы могут попадать в головной мозг по блуждающему и периферическим нервам - нейроинвазия).
При переходе [конформации] белка PrPC в прионное состояние PrPSc его α-спирали превращаются в β-слои (т.е. изменяется конформация PrPC - его третичная структура). Исследования структуры PrPC показали, что он состоит приблизительно из 40% α-спиралей и 3% β-слоев; в PrPSc вместо α-спиралей преобладают β-слои. При этом высокое содержание β-слоев коррелирует с устойчивостью (стабильностью) PrPSc к ферментативному расщеплению и его инфекционностью (обратите внимание: нормальная и патологическая формы прионного белка неотличимы друг от друга по аминокислотной последовательности, но имеют разную конформацию - соотношение α-спиралей и β-слоев).
Структурно-модифицированная форма PrPSc при попадании в здоровые клетки инициирует цепную реакцию и приводит к преобразованию PrPC в PrPSc (PrPSc обладает самоподдерживающимся свойством, т.е. способностью катализировать конформационное превращение гомологичного ему PrPC в себе подобный [PrPSc]). Такие ненормальные изоформы (т.е. PrPSc) объединяются в высокоструктурированные амилоидные волокна, которые, скапливаясь, формируют бляшки. Конец каждого волокна служит своеобразной осью, к которой могут прикрепляться свободные белковые молекулы, в результате чего фибрилла растет (в большинстве случаев присоединяться могут только молекулы PrP, идентичные по первичной структуре PrPSc, поэтому обычно передача прионов видоспецифична; однако возможны и случаи межвидовой передачи прионов). Как было указано выше прионная форма белка PrPSc чрезвычайно стабильна (устойчива к денатурации под действием химических и физических агентов) и накапливается в пораженной ткани, вызывая ее повреждение и в конечном счете - гибель.
читайте также пост: Амилоидоз (на laesus-de-liro.livejournal.com) [ читать]
Под действием указанных выше процессов в головном мозге (формирование [1] фибрилл, развитие [2] амилоидоза, т.е. внеклеточного диспротеиноза, характеризующегося отложением амилоида с развитием атрофии и склероза ткани, и [3] астроглиоза, характеризующегося разрастанием астроцитарной нейроглии, а также гиперпродукцией глиальных волокон [при отсутствии инфильтративных воспалительных реакций]) происходят: гибель нейронов, образование вакуолей, белковых/амилоидных агрегатов и губкообразные изменения головного мозга. [При спорадической и наследственной формах ПЗ] после инфицирования и репликации в ЦНС прионы распространяются по периферическим нервам к другим тканям, где происходит вторичная прионная репликация.
Обратите внимание! Ранее считалось, что ЦНС - единственная ткань, в которой накапливаются прионы, но было подтверждено, что проникновение прионов в мозг [при прямом заражении] происходит после их репликации в селезенке, аппендиксе, миндалинах и других лимфоидных тканях. И хотя ПЗ - неврологические заболевания, критические события в их патогенезе происходят в периферических лимфоидных органах. Лимфоидные органы поражаются на ранних стадиях ПЗ, а селезенка и лимфатические узлы являются первичными точками репликации PrPSc после заражения и также значительно повреждаются. В экспериментах показано, что удаление селезенки и другие воздействия на периферические лимфоидные структуры задерживают дебют клинических проявлений ПЗ.
Запомните! Инфекционная изоформа PrPSc способна превращать нормальный белок PrPC в инфекционную изоформу, изменяя его конформацию - третичную структуру (PrPSc как инфекционный агент не привносит в организм новый генетический материал, а представляет собой измененную форму PrPC, за счет конформации последнего в аномальную трехмерную структуру). Появившиеся в результате такой трансформации прионы начинают перестраивать новые молекулы белка, и запускается цепная реакция, в ходе которой образуется огромное количество неправильно «свернутых» молекул. Это в свою очередь изменяет взаимодействие PrPC с другими белками.
Как было указано выше ПЗ имеют длительный инкубационный период (годы), но быстро прогрессируют после манифестации клинических симптомов. Среди первых проявлений ПЗ обычно отмечаются нарушения поведения и изменения личности, миоклонус, зрительные расстройства, нарушения в двигательной и координаторной сфере. ПЗ не имеют эффективного лечения, выживаемость при спорадических и приобретенных формах во многих случаях не превышает одного года после дебюта болезни. У человека прионы вызывают болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, фатальную семейную бессонницу и некоторые другие.
Подробнее о ПЗ человека (в т.ч. о клинических формах ПЗ) в следующих источниках:
статья «Прионные заболевания человека: современные аспекты» Н.Н. Заваденко, Г.Ш. Хондкарян, Р.Ц. Бембеева, А.А. Холин, Е.Н. Саверская; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва; Институт медико-социальных технологий ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств», Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №6, 2018) [читать];
презентация «Современные аспекты диагностики прионных болезней» профессор РАН Т.В. Гребенникова, ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного акад. Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ (Симпозиум «Фундаментальные и прикладные исследования в области инфекционных болезней, эпидемиологии и микробиологии» Сочи, 2016) [читать];
статья «Прионы и прионовые заболевания» З.А. Леонова; Иркутский государственный медицинский университет, г. Иркутск (журнал «Бюллетень ВСНЦ СО РАМН» №6, 2010) [читать];
презентация электива «Прионные инфекции» [читать];
статья «Прионные болезни» Н.И. Стойда, И.А. Завалишин; Научный центр неврологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №9, 2012; Вып. 2) [читать];
статья «Прионы и прионные болезни» И.А. Завалишин, И.Е. Шитикова, Т.Д. Жученко; Научно-исследовательский институт неврологии РАМН, Москва (журнал «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия» №2, 2000) [читать]