Церебросухожильный ксантоматоз
… это одна из немногих наследственных болезней, имеющих специфичное лечение, поэтому своевременное ее выявление особенно важно.
В своей практической деятельности врачи различных специальностей ([!!!] неврологи, гастроэнтерологи, кардиологи, дерматологи, окулисты, пульмонологи, ортопеды и др.) выявляют отдельные симптомы болезни. Несмотря на достижения в области изучения молекулярной природы церебросухожильного ксантоматоза, становится очевидной недостаточная информированность врачей в отношении клинической диагностики и терапевтических возможностей при данной патологии.
Церебросухожильный [или церебротендинальный] ксантоматоз [ЦСК] (мозговой холестероз, синдром Ван-Богарта-Шерера-Эпштейна*) - редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена холестерина и желчных кислот, обусловленное мутациями гена CYP27A1 (CYtochome P450, subfamily 27A, polypeptide 1) в локусе 2q35. Болезнь характеризуется многообразными неврологическими и экстраневральными симптомами и прогрессирующим течением. Средняя распространенность ЦСК - менее 5 : 100 000. человек.
* читайте также статью «Связанные с нацизмом эпонимы в нейронауках» И.В. Дамулин; ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №2, 2017, стр. 175) [читать]
Ген CYP27A1 кодирует стерол-27-гидроксилазу - митохондриальный фермент, участвующий в катаболизме холестерина и синтезе желчных кислот. Дефицит стерол-27-гидроксилазы вследствие мутаций CYP27A1 ведет к подавлению синтеза желчных кислот, усиленному образованию холестанола (5-2-дигидро-производного холестерина) и накоплению его в сыворотке и различных тканях (патогенетические механизмы ЦСК не полностью изучены). Именно накопление холестанола - основное патогенетическое звено ЦСК (следует отметить, что холестанол присутствует в малых количествах во всех тканях здоровых животных и человека).
Клиническая картина ЦСК характеризуется значительным разнообразием и многосистемным поражением с широким спектром неврологических и экстраневральных симптомов:
Возраст начала варьирует, симптомы присоединяются постепенно, в разной последовательности. Нередко уже в младенчестве наблюдаются упорная диарея (обычно без органического поражения желудочно-кишечного тракта) и задержка психомоторного развития, но эти неспецифичные признаки обычно расценивают как симптомы ЦСК ретроспективно. Очерченная картина формируется позже, чаще на 3-м десятилетии. В связи с этим истинный возраст начала не всегда можно определить. В группе 15 французских больных у 73% болезнь началась в детстве, у 27% - во взрослом возрасте, но диагноз у всех был установлен во взрослом возрасте: в среднем в 39 лет с разбросом 27 - 65 лет. В испанской выборке средний возраст начала составил 19 лет, а возраст установления диагноза - 35 лет (23 - 44 года): с «отсрочкой» от 2 до 34 (!) лет.
Первым специфичным симптомом часто является катаракта, которая может развиться уже на первом десятилетии, чаще - после 20 лет, а примерно у 25% больных выявляется лишь позже 40 лет. Степень катаракты варьирует от выраженной до легкого помутнения хрусталика, но большинство больных до 50 лет переносят удаление катаракты, хотя бы одностороннее. Частичная атрофия зрительных нервов выявляется при обследовании у ряда взрослых больных и обычно не снижает зрение.
Один из самых частых и ярких признаков - сухожильные и кожные ксантомы, появляющиеся в подростковом, чаще в молодом возрасте. Это плотные безболезненные подкожные образования, чаще связанные с сухожилиями или связками, вначале имеющие вид небольших узелков, и медленно увеличивающиеся. Характерны ксантомы ахилловых сухожилий, сухожилий разгибателей предплечья (в области локтевых суставов), кисти (тыльной поверхности), надколенника, шеи. Ксантомы могут быть крупными, множественными, но бывают и субклиническими, требуя целенаправленного выявления, а в части случаев отсутствуют. Ксантомы головного мозга редки. Описаны ксантомы легких, костей. Патоморфологическая картина ксантом при ЦСК неспецифична.
Наиболее значимы разнообразные неврологические симптомы. B. Pio-de-la-Fuente и соавт. (2011) выделили две формы по ведущим признакам поражения ЦНС: [1] с преобладающими мозжечковыми и супратенториальными симптомами и [2] с преобладанием спастичности (хроническая миелопатия), однако формы перекрываются, в частности, спастический парарапез и атаксия очень часто сочетаются. Пирамидный и мозжечковый синдромы, появляющиеся обычно на 3-м десятилетии, варьируют по тяжести, но в итоге именно они, особенно пирамидный, обусловливают двигательную инвалидизацию у большинства больных.
Частым симптомом является моторно-сенсорная полинейропатия, которая носит смешанный аксонально-демиелинизирующий характер, может быть субклинической (выявляется при ЭНМГ); расстройства чувствительности редки. Эпилепсия не относится к самым частым признакам, но может быть первым и ведущим симптомом поражения ЦНС, носить фармакорезистентный характер. Паркинсонизм - относительно редкий, но неоднократно описанный симптом ЦСК, дебютирует в среднем в 40 лет (сочетается с другим неврологическими и экстраневральными симптомами, характерными для ЦСК). Возможны (редко) другие экстрапирамидные расстройства - дистония, оромандибулярная дискинезия, блефароспазм, дистальная миоклония, небный миоклонус.
Несмотря на частую задержку развития в раннем возрасте, большинство больных до юношеского возраста имеют нормальное или субнормальное умственное развитие, но с начала 3-го десятилетия более чем в половине случаев интеллект медленно снижается, не достигая, однако, тяжелой степени деменции. Психические расстройства относительно редки, неспецифичны, имеют широкий спектр (нарушения поведения, депрессия, возбуждение, суицидальные попытки [описан необычный случай ЦСК с картиной лобно-височной деменции]), иногда бывают выраженными и могут затруднять клиническую диагностику.
Важную роль в диагностике ЦСК имеет нейровизуализация. Характерные МРТ-признаки - поражение зубчатых ядер мозжечка (симметричная гиперинтенсивность в режиме T2) и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия; в значительной части случаев обнаруживаются атрофия мозжечка, реже - коры полушарий, гиперинтенсивность кортикоспинальных путей. Частота отдельных МРТ-признаков в разных выборках варьирует. Другие инструментальные неврологические методы, применяемые при ЦСК, - электронейромиография (ЭНМГ), транскраниальная магнитная стимуляция (для выявления поражения пирамидных путей и оценки динамики пирамидных функций на фоне лечения), исследование вызванных потенциалов - зрительных, соматосенсорных, стволовых. В диагностике экстраневральных симптомов и оценке их динамики используют рентгенографию (костей, легких), УЗИ и МРТ сухожилий и другие методы ([увеличить] МРТ-скан слева).
Несмотря на распространение ДНК-диагностики ЦСК, первой остается биохимическая диагностика. Основной биохимический признак - повышенный уровень холестанола в плазме и сыворотке: показатель, в норме составляющий 330±30 мкг/дл, при ЦСК увеличен в 5 - 10 раз и больше: до 100-кратного повышения. Определение холестанола высокоинформативно: он повышен практически в 100% случаев (обратите внимание: определение холестанола используют для оценки биохимического эффекта терапии, но его уровень не коррелирует с тяжестью болезни в целом и с выраженностью отдельных симптомов). Однако этот тест, обычно проводимый методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии, выполняется лишь в относительно немногих специализированных лабораториях (предлагаются модификации, упрощающие исследование и делающие его доступным для широкого круга лабораторий).
Диффференциальную диагностику проводят с различными [1] наследственными и [2] ненаследственными прогрессирующими болезнями ЦНС - рассеянным склерозом, наследственными спастическими параплегиями, наследственными атаксиями и др., а также с нарушениями липидного обмена, особенно характеризующимися появлением ксантом.
Основой лечения ЦСК является долгосрочная пероральная терапия желчной кислотой - хенодезоксихолевой кислотой (ХДХК), которая в отличие от других желчных кислот (холевой, урсодезоксихолевой, таурохолевой), действующая не только на экстраневральные, но и на неврологические симптомы ЦСК. Длительное лечение корригирует обмен желчных кислот, снижает содержание холестанола в тканях, улучшает метаболизм мозга и в целом замедляет прогрессирование. Однако биохимический эффект не всегда сопровождается клиническим. На фоне лечения быстро прекращается диарея. Что касается других симптомов, эффект является частичным и наблюдается не у всех больных. Необходимо помнить, что чем раньше начата терапия, тем больше шансов предупредить неврологические расстройства и прогрессирование, тогда как лечение, начатое на фоне уже развившихся неврологических расстройств, дает ограниченный эффект. Для оценки биохимического эффекта терапии повторно определяют холестанол сыворотки. В оценке клинической динамики используют методы нейровизуализации, исследование костной плотности, нейрофизиологические методы. Для усиления эффекта ХДХК рекомендуют комбинировать ее с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (статинами), но самостоятельный эффект статинов не доказан. В качестве вспомогательных средств назначают витамин Е, коэнзим Q10; отмечен эффект включения в терапию больших доз пирацетама - уменьшение атаксии. В отдельных случаях применяли аферез липопротеинов низкой плотности. По показаниям назначают антидепрессанты, антиконвульсанты, антипаркинсонические средства. Препараты Л-ДОФА при связанном с ЦСК паркинсонизме обычно малоэффективны. Резекция ксантомахилловых сухожилий нецелесообразна при двигательных расстройствах - это может усилить неустойчивость.
Медико-генетическое консультирование проводится, как при всех аутосомно-рецессивных болезнях: риск для потомства больных низкий, для сибсов - 25%; лабораторное обследование клинически здоровых младших сибсов больных позволяет выявить болезнь на ранней стадии и своевременно начать лечение.
Подробнее о ЦСК в следующих источниках:
статья «Церебросухожильный ксантоматоз» Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №3, 2015) [читать];
статья «Церебротендинальный ксантоматоз у детей» С.К. Евтушенко, Т.М. Морозова, И.Н. Голубева; Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Областная детская клиническая больница, г. Донецк, Украина (Международный неврологический журнал, №6, 2007) [читать] или [читать];
статья (обзор) «Cerebrotendinous xanthomatosis: a comprehensive review of pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and management» Shuke Nie, Guiqin Chen, Xuebing Cao and Yunjian Zhang (Orphanet Journal of Rare Diseases, 2014, 9:179) [читать] или [читать]