Криоглобулинемия (неврологические аспекты)
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
Актуальность. Проведение лабораторных тестов для выявления криоглобулинемии показано значительному числу больных с нейропатиями, возникшими в среднем и старшем возрасте, даже в отсутствие типичных поражений кожи и рекомендуется в качестве первой линии диагностического поиска.
Криоглобулинемия (КГ) - это патологическое состояние, при котором в крови обнаруживаются иммуно-глобулины (Ig), способные преципитировать в условиях холода (преципитация от лат. praecipitatio - падение вниз). В настоящее время термин «КГ» используется при выявлении in vitro в сыворотке крови Ig, которые выпадают в осадок при температуре ниже 37 °С; in vivo они образуют иммунные комплексы, способные откладываться в мелких сосудах и активировать систему комплемента с развитием лейкоцитокластического васкулита. КГ может развиваться при различных лимфопролиферативных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях (описаны также случаи идиопатической КГ). При КГ описано поражение многих органов и систем: кожные изменения, гепатит, васкулит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, нейропатии (периферическая нейропатия, поражение черепных нервов, васкулитное поражение ЦНС [нейропатия при КГ может являться основным инвалидизирующим фактором даже в отсутствие нарастания тяжести основного заболевания]), реже интерстициальное поражение легких и эндокринная патология. Соотношение больных с КГ среди женщин и мужчин составляет 3:1.
Выделяют три типа КГ:
1 тип КГ (наименее распространенный, от 10 до 15% от общего числа пациентов с КГ) - выявляются моноклональные Ig (IgG, IgM, IgА), не обладающие активностью ревматоидного фактора (РФ); данный тип связан с такими лимфо-пролиферативными заболеваниями, как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, В-клеточная неходжкинская лимфома; гистологически выявляются лейкоцитокластический васкулит, экспансия В-лимфоцитов с инфильтрацией тканей;
2-й и 3-й типы КГ объединяют под названием «смешанная КГ» (СКГ);
2 тип СКГ (наиболее распространенное состояние, которое выявляется у 50 - 60% больных) - обнаруживают моноклональные Ig (чаще IgM), обладающие свойствами РФ, и поликлональный IgG; данный тип связан как с лимфо-пролиферативными заболеваниями, так и аутоиммунными и инфекционными состояниями (хронический гепатит С [ХГС или НСV], реже В [ХГВ или HBV]); при 2-м типе СКГ чаще, чем при других, встречается поражение периферической нервной системы (ПНС);
3 тип СКГ (встречается у 30 - 40% пациентов) - выявляют поликлональные IgM и IgG с активностью РФ, наблюдают ее связь с аутоиммунными, лимфопролиферативными и инфекционными заболеваниями;
[!!!] в случае, если иммуноблоттинг позволяет выявлять олигоклональные IgM или смесь поли- и моноклональ- ных IgM, этот тип выделяют отдельно как переходное состояние от 2-го типа КГ к 3-му.
Важнейшим диагностическим критерием СКГ является обнаружение криоглобулинов в сыворотке крови (уровень криокрита выше 1%). Часто выявляют высокий титр IgM-РФ, снижение общей гемолитической активности комплемента - СН50, С4- и Сlq-компонентов при нормальном содержании СЗ-компонента. Выделяют диагностические критерии СКГ: [1] большие (наличие смешанных криоглобулинов, снижение С4, лейкоцитокластический васкулит, пурпура) и [2] малые (положительные реакции РФ+, НСV+, HBV+, клональные В-клеточные инфильтраты в печени и/или костном мозге, хронический гепатит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, периферическая нейропатия, язвы кожи). [!!!] Достоверным синдром СКГ считается при сочетании трех больших или одного большого и двух малых диагностических критериев.
КГ может быть как бессимптомной лабораторной находкой у больных групп риска, так и проявляться характерной клинической картиной системного васкулита, включающей кожную геморрагическую пурпуру, полиневрит, артрит, гломерулонефрит и общеклиническую симптоматику (при выявлении КГ необходимо проводить мониторинг таких опасных осложнений СКГ, как нефропатия, системный васкулит, B-клеточная лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома).
При СКГ рассматриваются два основных патогенетических механизма нейропатии. Первый механизм связан с ишемией периферических нервов вследствие васкулита vasa nervorum. Второй, аутоиммунный, механизм поражения периферических нервов реализуется за счет повреждающего действия антител к GM1-ганглиозидам миелиновой оболочки и антисульфатидных антител. Развитие ПНП при КГ может объясняться взаимодействием Ig с антигенами миелиновой оболочки или мембраны аксонов.
Клиническая картина КГ разнообразна. Хотя классическая форма СКГ включает в себя триаду симптомов: кожная пурпура (преимущественно на ногах), артралгии и слабость, - в настоящее время считают, что нет органа, который бы не мог быть поврежден при СКГ, поскольку наиболее часто в основе поражения лежит системный васкулит. Риск развития клинических проявлений увеличивается при длительном персистировании КГ (>6 месяцев) и уровне КГ>600 - 1000 мкг/мл.
Для КГ характерно прогрессирующее течение с эпизодами обострений и частичных ремиссий. Прогноз зависит от сопутствующих заболеваний и осложнений и эффективности лечения. 10-летняя выживаемость составляет 50 - 60%. Неблагоприятные прогностические факторы: поражение почек, печени, лимфопролиферативные заболевания. У 20% больных с СКГ встречаются неврологические проявления. При СКГ с низким уровнем криоглобулинов в крови неврологические симптомы могут первыми указать на болезнь. Поражение ПНС наиболее распространено при 2-и и 3-м типах и является частым осложнением КГ, связанной с HCV. Отмечен высокий процент выявляемых нейропатий при эссенциальной КГ.
Поражение ПНС обычно является признаком тяжелого течения КГ и чаще всего бывает представлено ПНП, множественной мононейропатией (реже встречаются мононейропатии, в частности седалищного нерва, на фоне лейкоцитокластического васкулита). У части больных с КГ поражаются только тонкие волокна с развитием нейропатии, напоминающей таковую при микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом. ПНП нередко бывает начальным проявлением КГ, поэтому анализ на наличие криоглобулинов должен быть рекомендован как обязательный при ПНП неясного генеза.
Начальными проявлениями ПНП обычно являются парестезии, чувство жжения в нижних конечностях, боли и онемение в ногах, провоцирующиеся холодом. В течение нескольких недель или месяцев симптоматика нарастает, становится более стойкой, вовлекаются верхние конечности. Возможны синдромы беспокойных ног и Рейно. Двигательные симптомы появляются позже, они локализованы только в ногах и уступают по выраженности сенсорным расстройствам. Исключительно двигательная форма ПНП при КГ наблюдается примерно в 5% случаев. Иногда симптоматика в начале заболевания проявляется асимметрично, со временем приобретая симметричный характер. Имеется зависимость между проявлением КГ и характером вовлечения периферических нервов. При умеренно выраженной КГ в основном наблюдалась сенсорная нейропатия, при сильно выраженной - более частое вовлечение двигательных волокон. Возможно развитие при СКГ автономной нейропатии. Вероятны субклинические формы ПНП.
При использовании стимуляционной ЭМГ у больных с КГ-ассоциированными нейропатиями выявляются признаки аксонального поражения периферических нервов, т.е. снижение амплитуды или отсутствие сенсорных и реже двигательных ответов при сохранности скорости распространения возбуждения (СРВ) по нерву, могут наблюдаться признаки демиелинизации в виде снижения СРВ. Реже встречается смешанное (аксонально-демиелинизирующее) поражение ПНС. При игольчатой ЭМГ в большинстве случаев выявляется перестройка структуры потенциалов двигательной единицы по нейропатическому типу. Для диагностики автономной нейропатии используются кардиоваскулярные тесты и регистрация вызванных кожных симпатических ответов. Биопсия икроножного нерва - золотой стандарт диагностики КГ-ассоциированных нейропатий. Ее проведение затруднено при распространенном кожном васкулите ног.
При КГ также описано поражение ЦНС в виде дизартрии или центрального гемипареза. Сообщается о часто встречающихся когнитивных нарушениях у пациентов с КГ, ассоциированной с HCV. При МРТ выявляются очаговые изменения головного мозга, связанные с наличием васкулита, который определяет развитие поражения ЦНС при СКГ.
Лечение ПНП при КГ включает терапию сопутствующих заболеваний и профилактику осаждения криоглобулинов, в первую очередь гипотермии, которая может провоцировать тяжелые клинические проявления у некоторых больных. Считается, что охлаждение для преципитации криоглобулинов является более важным фактором, чем их концентрация. Современная стратегия лечения КГ, ассоциированной с HCV, является комплексной. Пациентам с бессимптомными формами достаточно проведения мониторинга. Необходим регулярный контроль клинических и лабораторных показателей у пациентов с минимальными клиническими проявлениями СКГ. Если клинические проявления носят умеренный характер, при наличии хронического активного HCV должна осуществляться эрадикация вируса; при тяжелых, быстропрогрессирующих осложнениях следует проводить лечение иммуносупрессантами, как и при других системных васкулитах. Определенных рекомендаций по лечению ПНП при СКГ, ассоциированной с HCV, нет. Возможно использование иммуносупрессивных препаратов - глюкокортикостероидов (ГКС), цитостатиков и/или иммуномодуляторов (интерферон α - IFNα), пегилированный IFNα (PEG-IFNα), рибавирин. В остром периоде заболевания возможно назначение ГКС и циклофосфамида.
Подробнее о СКГ читайте в:
статья «Нейропатии при криоглобулинемии» И.А. Строков, Ю.М. Хазиме, Л.В. Козловская, С.Ю. Милованова, В.А. Головачева, Л.Т. Ахмеджанова; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова; НИИ ревматологии РАМН, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №8, 2013) [читать];
статья «Смешанная криоглобулинемия» С. Ферри, Кафедра ревматологии университета Модены и области Эмилия, Италия (журнал «Нефрология» №1,. 2010) [читать]