Новости диабетологии СД2. Июнь 2023
Традиционно знакомлю общественность с новостями лечения и профилактики диабета 2-го типа, отобранных из ТОП50 периодических изданий по темам эндокринологии и ожирения за июнь 2023. Если февраль в диабетической прессе выдался «сонным», то июнь можно считать «воспалительным».
Преамбула. Последнее время медицина все большее значение придает хроническим бессимптомным воспалительным процессам в организме. Ничего не болит, а процесс идет - это отличает хроническое воспаление от воспаления острого, вызванного, например, инфекциями, токсинами, или травмами. Любой воспалительный процесс характеризуется уровнем циркулирующих провоспалительных маркеров, наиболее значимыми из которых являются фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкины (IL-1β, IL-6) и С-реактивный белок (СРБ). При хроническом воспалении эти биомаркеры лишь немного повышены, могут даже находиться в границах официальной нормы. Но тут следует учитывать, что нормы определены для диагностики острых воспалительных процессов, а не хронических. Например, официальная норма СРБ - до 5 ммоль/л, а у декомпенсированного диабетика с двухзначным сахаром, который жжет и разрушает сосуды, он будет выглядеть более-менее пристойно, например, 4.5 ммоль/л. Это хорошо? Нет, потому что у здорового человека он не должен определяться вообще.
Интенсивность хронического воспаления увеличивается при ожирении, плохо контролируемом диабете и других метаболических заболеваниях; при постоянном употреблении иммуногенных продуктов питания (красное мясо, куриные яйца и пр.) и при аллергических заболеваниях, да и просто при старении организма. Развитие диабет-ассоциированных осложнений, таких как диабетическая нефропатия, ретинопатия, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), также имеют значительную воспалительную компоненту в своем составе. В свое время в фундаментальных работах и ряде клинических исследований была подтверждена критическая роль воспаления в развитии инсулинорезистентности, как основной характеристики диабета 2-го типа. Например, повышение TNF-α вызывает деградацию инсулиновых рецепторов и субстрата инсулинового рецептора, нарушая процесс передачи сигнала инсулина в клетку. Другие провоспалительные цитокины тоже оказывают влияние и на инсулинорезистентность, и на секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной. В комплексе все эти данные свидетельствуют о том, что воспалительный процесс и иммунная система являются перспективными мишенями для снижения уровня конверсии нарушений углеводного обмена в СД2, а также коррекции уже состоявшегося СД2 и его осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и гипертония.
Чем можно бороться с хроническим воспалением? Диетой, физической нагрузкой, таблетками и БАДами. Поехали!
БАДы и воспаление
Июльский Trends in Endocrinology & Metabolism пытается обобщить потенциальные мишени терапии этих заболеваний с целью снижения провоспалительных маркеров вмешательствами в образ жизни, включая использование природных противовоспалительных соединений. Вдаваться в роль тех или иных метаболических реакций, генов и сигнальных молекул, рассмотренных в обзоре, мы не будем, но отметим, что в проблемах с сердцем и развития атеросклероза и гипертонии роль системного хронического воспаления выходит на первое место. Бороться с ним на уровне глубинного вмешательства в транскрипцию генов у науки кишка пока тонка, но есть способы проще.
Центральное место в этой борьбе, как и в борьбе за здоровье вообще, занимают хорошо нам известные белки энергетического обмена организма - AMPK (маркер энергодефицита), SIRT1 (запуск адаптации к нагрузкам) и PGC-1α (хелпер адаптации к нагрузкам), которые инициируют в том числе «ремонтные» и противовоспалительные сигнальные каскады. Активация этих сигнальных путей, к счастью для нас, может регулироваться и диетой, и спортом, и биоактивными веществами, и медикаментозно. С БАДов и начнем.
Первое, что сразу же приходит на ум - Омега-3. Да, давно исследовано, что употребление людьми ненасыщенных жирных кислот - рыбы, морепродуктов и оливкового масла, показывает статистически значимый потенциал снижения системного воспаления, в основном по маркеру TNF-α. Но использование омега-3 ненасыщенных жиров в виде БАД, показывает головокружительные успехи лишь в борьбе за здоровье лабораторных мышей. Не смотря на старания всей многомиллиардной индустрии продавцов прогорклого рыбьего жира в желатиновых капсулах, на людях эффект их приема пока заключается лишь в снижении остатка на счете, чем в достижении клинически значимых оздоровительных эффектов.
Икариин, еще лучший противовоспалительный агент, бустер тестостерона, и т.д. и т.п. получаемый из корейской горянки (Epimedium), исследован достаточно глубоко, но тоже на крысах. Это не мешает продавать его в виде БАД за хорошие деньги, хотя на людях исследований, которым можно было бы доверять, я не нашел.
С ресвератролом, который тоже доступен в виде относительно дорогих БАД, но практически не присутствует в привычных продуктах питания, на мышах тоже все шоколадно, вот только при переносе на человека дозировки ресвератрола получаются конские - много более 1г, а хороших исследований, где не торчали бы уши производителей БАД, тоже не много и они совсем неоднозначны. Хотя чисто теоретически, ресвератрол вместе с кверцетином должны бы неплохо активировать путь SIRT1, но подтверждения пока нет.
Из реального, доступного и работающего у нас есть естественный флавоноид апигенин. Чемпионом по содержанию апигенина является самая обычная петрушка. В цветках ромашки или пророщенном ячмене его в разы меньше. Опять же на мышах, апигенин ослабляет жесткость аорты и воспаление в артериальном эндотелии путем путем снижения активности провоспалительных цитокинов в сосудистой стенке. Однако, не спешите бежать на рынок за петрушкой или проращивать ячмень. Биодоступность апигенина из пищи составляет не более 30% и сильно зависит от состава микробиоты испытуемого. В итоге, для достижения значимых лечебных концентраций апигенина вам придется съесть 2 и более грамм петрушки на килограмм собственной массы без гарантии, что адсорбция апигенина лично у вас является хорошей. Чтобы сократить объем и поднять биодоступность, можно попробовать использовать сушеную или сырую петрушку, прошедшую термообработку в составе жирных блюд, так как апигенин липофилен. Второй хак - употреблять петрушку совместно с кверцетин-содержащими продуктами, так как они вроде бы синергируют по адсорбции.
Ну и заканчивая разговор о БАДах, помните - их производители, даже если они честно пытаются продать вам именно то биоактивное вещество и именно в той концентрации, что указана на этикетке за крайне редкими исключениями проверяют реальную эффективность и биодоступность своих препаратов на людях.
Лекарства и воспаление
Переходим к лекарствам. Журнал Сахарный диабет публикует обзор механизмов взаимодействия воспаления и инсулиновой резистентности в инсулинопродуцирующих и инсулинозависимых тканях и современных методов медикаментозной коррекции. В предыдущем номере этого журнала, кстати, были подробно рассмотрены молекулярные воспалительные каскады, влияющие на функцию β-клеток поджелудочной, развития НАЖБП и инсулинорезистентность скелетной мускулатуры. К сожалению, многочисленные попытки использования классических противовоспалительных препаратов для коррекции СД2 и его последствий оказались весьма неопределенными и несоответствующими ожидаемым.
На сегодняшний день классическим противовоспалительным препаратом, который продемонстрировал некоторый сахароснижающий эффект является хорошо известный подагрикам колхицин, воздействующий на IL-6. Однако, применение его для диабетиков не утверждено - ни дозировок, ни схемы приема нет. Колхицин пока лишь имеет потенциал стать антидиабетическим и кардиопротективным средством, которое может быть использовано для коррекции инсулиновой резистентности и СД2.
Второй препарат широкого противовоспалительного спектра действия это любимый кардиологами аспирин. Применительно к СД2 аспирин демонстрирует снижение уровней глюкозы крови натощак и уровня СРБ. К сожалению, аспирин имеет и побочные эффекты - повышенная экскреция альбумина и повышение уровня «плохого» холестерина.
Следующая стратегия снижения хронического воспаления - это лекарства, блокирующие сигнальные каскады провоспалительных маркеров, уже циркулирующих в кровотоке. Здесь идут путем либо блокировки клеточных рецепторов к воспалительному цитокину, либо через антитела к нему. В результате их применения значимо снижается инсулинорезистентность и уровень гликированного гемоглобина падает на 0.7-1%. Однако, стоят эти лекарства просто адских денег: канакинумаб, антитела к IL-1β - $5,000 в месяц; сарилумаб, антитела к IL-6 - 4,400$.
Что еще повышает уровень хронического воспаления? Это высокие концентрации холестерина, триглицеридов, липопротеидов и свободных жирных кислот. Чем лечить? На первом месте здесь находятся статины, значимо подавляющие в том числе и уровень СРБ, однако, являясь слабым митохондриальным ядом, на инсулинорезистентность статины действуют отрицательно и в высоких дозах являются диабетогенным препаратом.
Более оптимистичный эффект, т.е. снижение риска заболеваемостью диабетом при снижении уровня холестерина, демонстрирует бемпедоевая кислота в сочетании с эземетибом, препараты на основе которых дешевы и одобрены в Штатах в 2020. Правда влияние их на состоявшихся диабетиков пока не ясно - ждем долгосрочных исследований. Остальные липидоснижающие препараты, не обладающие побочными эффектами статинов, типа эволокумаба (550$/мес) или алирокумаба (450$/мес), нейтральны к провоспалительным процессам и гликемическому контролю при диабете.
Резюмируя вопросы медикаментозного вмешательства в воспалительные процессы, можно сказать, что на сегодня пока нет относительно недорогой и безопасной выверенной стратегии снижения уровня системного воспаления на таблетках и инъекциях. Исследования идут, многообещающих направлений много, ждем.
Физкультура и воспаление
С БАДами и таблетками мы разобрались, давайте посмотрим, как с системным хроническим воспалением бороться физическими нагрузками. И как раз по этой теме Obesity Reviews опубликовало прекраснейший мета-анализ влияния различных видов физических упражнений на провоспалительные маркеры у лиц из групп риска или с уже выявленными кардиометаболическими заболеваниями.
Мета-анализ провели по спектру основных биомаркеров воспаления - СРБ, IL-1β, IL-6, TNF-α, и гормонам лептину и резистину, сравнив влияние на воспаление аэробных (или т.н. «кардио»), силовых и комбинированных (аэробная и силовая) протоколов тренировок. Понятно, что вывести какой-то конкретный протокол физических нагрузок в минутах, килограммах и метрах в мета-анализе сотни разных исследований разной продолжительности и разных дизайнов практически нереально. Мы можем лишь подтвердить качественную тенденцию, что уже не мало. В итоге, аэробный тренинг показал положительное влияние на СРБ, IL-6, TNF-α, IL-1β, лептин и резистин. Силовая влияла только на СРБ и лептин. Естественно, от комбинированного протокола тренировок ожидался наибольший оздоровительный эффект, что и подтвердилось - комбинированные тренировки логично мультиплицировали эффекты и силовых, и аэробных тренировок.
Стоит заметить, что влияние на СРБ и лептин и в силовых, и в комбинированных тренировках, скорее опосредовано изменением композиции тела - соотношения жировой и мышечной массы, нежели непосредственно биохимическими процессами самой силовой тренировки. Здесь сразу нужно вспомнить (см. «Мраморное мясо диабетика») про внутримышечные и межфасциальные жиры, которые силовыми тренировками очень быстро выбиваются.
Во-вторых, все множество биомаркеров воспаления очень хорошо коррелирует с уровнем максимального потребления кислорода - чем больше у вас кардиореспираторная выносливость, тем ниже падает уровень воспаления. Здесь опять лидирует комбинированный протокол, который в среднем дает прирост VO2max на 4,30% по сравнению с АЭТ (2,63%) по сравнению с СТ (2,10%) в перспективе ~16 недель. В сущности, любое вмешательство в виде физической нагрузки должно быть направлено на улучшение кардиореспираторной выносливости, которая, по-видимому, является решающим фактором в опосредовании любого противовоспалительного эффекта. То есть, если приходится выбирать между качалкой и кардио - лучше выбрать кардио.
Но не путайте «кардио» и модные высокоинтенсивные интервальные тренировки, которые существенно отличаются по нагрузке на сердечно-сосудистую систему, что диабетикам может быть противопоказано. В свежем Nature International Journal of Obesity опубликован сравнительный метаанализ по влиянию этих протоколов тренировок на чувствительность к инсулину, что как мы уже поняли, является в том числе и опосредованным маркером системного воспаления. Если посмотреть подробности этого метаанализа, то неожиданно выясняется - классическое кардио на средней нагрузке в диапазоне 60-75% VO2max на чувствительность к инсулину оказывает аналогичное влияние, что и высокоинтенсивные интервальные тренировки (HIIT). Поэтому ради здоровья можно и не мучить себя HIIT, а следовать менее экстремальным и менее травматичным классическим протоколам аэробных тренировок.
Ну и завершает тему физических нагрузок качественное исследование в только что вышедшем Nature Metabolism о влияние количества тренировок в неделю на улучшение секреторной способности бета-клеток диабетиков.
16 недель сравнивали стандартное лечение, лечение плюс вмешательство в диету с ограничением калорийности на 25-30%, третьей группе добавили к дефицитной диете два занятия аэробикой и одно комбинированное занятие аэробикой плюс силовая тренировка, что составило в общей сложности 150-165 минут физических упражнений в неделю. Четвертая группа тренировалась шесть дней в неделю общей продолжительностью 300-330 минут в неделю - четыре аэробных и две комбинированных. Естественно, расчет калорийности делался индивидуально с учетом объема физических нагрузок. В итоге, самая интенсивная группа показала наилучший результат улучшения секреторной способности бета-клеток на 137% по сравнению с контролем, другие группы вмешательства - на 105% (физо 3 раза в неделю плюс диета) и 58% (только диета). Что интересно, уровень гликированного гемоглобина во всех группах вмешательства упал одинаково - на 0.6%, то есть критически значимым для улучшения гликемического контроля является диета, диета и еще раз диета.
Диета и воспаление
С точки зрения диетических вмешательств, снижающих воспалительный статус, все довольно прозрачно - как минимум нужно придерживаться разумных рекомендаций по питанию EASD, обновленных в этом году и опубликованных в июньской Diabetologia: соблюдать энергобаланс, исключить все продукты глубокой промышленной переработки и трансжиры, уменьшить количество насыщенных жиров, яиц и красного мяса, отдавая предпочтение птице, рыбе, морепродуктам и молочке, а также углеводам с низким гликемическим индексом, ограничив до минимума рафинированные углеводы.
Разное, одним абзацем
Никого не удивляет, что те или иные лекарства принимаются в соответствии с суточными биоритмами. Например, те же статины бесполезно пить с утра, так как наиболее массированный синтез холестерина печенью происходит в вечернее и ночное время. Как оказалось, даже для вдоль и поперек изученного метформина обнаружилось значительное влияние циркадных ритмов на его фармакокинетику - значений минимальной и максимальной концентрации в плазме в зависимости от разбивки одной и той же общей дневной дозы 2г на два или три приема. С разбивкой дневной дозы довольно интересно получается - это исследование дает опосредованное подтверждение, почему у меня лично прием 500мг метформина 3 раза в день (1.5г за день) работал по снижению утренней глюкозы лучше, нежели классические прием 1г с утра и 1г вечером (2г за день). То есть, разбивка дозы на три приема позволила на 500мг снизить общую суточную дозировку.
Новый препарат, структурно родственный метформину, выпускают японцы - имеглимин. Исследования, которые финансируют его создатели Sumitomo Pharma, показывают прям шоколадный эффект - в дополнение к эффектам метформина этот препарат еще и стимулирует ГПП-1, что повышает секрецию инсулина. Будем наблюдать, а то окажется, как с росиглитазоном, что штука-то хорошая, но онкогенная.
Novo Nordisk вышла в третью фазу испытаний нового, недельного супер-длинного инсулина - икодека. По сравнению с 42-48 часовым деглудеком, новый инсулин показал большее количество нетяжелых гипогликемий, однако Novo Nordisk не признало это увеличение статистически значимым. Странная интерпретация. Да и по прошлым исследованиям, суточный профиль у нового супер-длинного инсулина не выглядел достаточно ровно, в отличии что от деглудека, или гларгина-300. Будем наблюдать.
Cell Metabolism
Endocrinology and Metabolism - идет набивка июня, пока ничего
BMJ Open Diabetes Research & Care - похоже июнь пропустят
Diabetes/Metabolism Research and Reviews
Frontiers in Endocrinology - на 24 мая - ничего
Del Rosso S, Baraquet ML, Barale A, et al. Long-term effects of different exercise training modes on cytokines and adipokines in individuals with overweight/obesity and cardiometabolic diseases: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized controlled trials. Obes Rev. 2023;24(6):e13564. doi:10.1111/obr.13564 PMID:37040899 PDF
Rebello CJ, Zhang D, Kirwan JP, et al. Effect of exercise training on insulin-stimulated glucose disposal: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Obes (Lond). 2023;47(5):348-357. doi:10.1038/s41366-023-01283-8 PMID:36828899 PMCID:PMC10148910 PDF
Cerqueira É, Marinho DA, Neiva HP, Lourenço O. Inflammatory Effects of High and Moderate Intensity Exercise-A Systematic Review. Front Physiol. 2020;10:1550. Published 2020 Jan 9. doi:10.3389/fphys.2019.01550 PMID:31992987 PMCID:PMC6962351 - провоспалительный эффект длительных тренировок
Livesey G, Taylor R, Livesey HF, et al. Dietary Glycemic Index and Load and the Risk of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Updated Meta-Analyses of Prospective Cohort Studies. Nutrients. 2019;11(6):1280. Published 2019 Jun 5. doi:10.3390/nu11061280 PMID:31195724 PMCID:PMC6627334 - Мета-анализ риска СД2 и гликемического индекса продуктов