Исслед-ние связывает усилитель SV40 с раком, но, что более важно, с AID и соматической гипермутацией
Джессика Роуз - Прикладной математик | Иммунолог | Вычислительный биолог | Молекулярный биолог | Биохимик, - объясняет доступным языком сложную иммунологию.
В январе 2024 года на сервер препринтов bioRxiv был загружен препринт под названием: « Усилитель вируса SV40 функционирует как элемент соматической гипермутации с потенциальной онкогенной активностью ».
Вкратце, по данным Venice.ai, в статье установлено следующее:
Было обнаружено, что энхансер SV40 функционирует как элемент, нацеленный на соматическую гипермутацию, с потенциальной онкогенной активностью. Это было обнаружено в ходе исследований полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV), который вызывает карциному клеток Меркеля у людей, экспрессируя усеченный большой опухолевый антиген (LT) из-за мутаций, вызванных ферментами семейства цитидиндезаминаз APOBEC. Индуцированная активацией цитидиндезаминаза (AID), член семейства APOBEC, инициирует процесс диверсификации антител, известный как соматическая гипермутация (SHM). Способность энхансера SV40 нацеливаться на AID и индуцировать SHM имеет значение для развития рака и реакции иммунной системы на патогены.
Кевин МакКернан написал статью, в которой описывается связь с раком из-за присутствия SV40 (в больших количествах) в модифицированных РНК-инъекционных продуктах COVID-19 (Pfizer). Вы можете прочитать ее здесь.
Информационный бюллетень Непеталактона
Вот фраза в аннотации препринта, на которой я хотела бы остановиться.
Мы демонстрируем, что энхансер SV40 обладает сильной направленной активностью [соматической гипермутации] (SHM) в нескольких типах клеток.
Теперь это нелегкая тема для понимания - даже для иммунолога - но я сделаю все возможное, чтобы описать ее так, чтобы вы все могли понять. Если вы хорошо разбираетесь в чтении научных статей, прочитайте эту под названием « AID и соматическая гипермутация ».1
Одним из положительных моментов аферы с COVID является то, что большинство из вас, вероятно, знают, что такое антитела из-за этого. Для тех, кто не знает, антитела - это секретируемые молекулы иммуноглобулина, полученные из связанных с мембраной молекул иммуноглобулина на В-клетке. Процесс, посредством которого вырабатываются эти антигенспецифические секретируемые белки, довольно сложен. Он начинается в костном мозге и заканчивается в крови (плазме), тканевой жидкости, слезах (в основном IgA), слюне, грудном молоке (в частности, молозиве) и/или лимфатических узлах.
Антитела выполняют множество функций - от активации комплемента до связывания и удаления патогенов - и бывают пяти основных изотипов (или классов), включая ныне печально известный изотип IgG - печально известный из-за шумихи вокруг подкласса IgG4 . Одним из наиболее важных и общих функциональных аспектов антител является их способность связывать свои родственные антигены как можно прочнее, т. е. с высокой аффинностью.
Итак, в этой статье мы рассмотрим, как устанавливается эта плотность и каковы могут быть последствия вмешательства в нее. Процесс укрепления связи называется созреванием аффинности и включает в себя SHM в сочетании с воздействием антигена через антигенпрезентирующие клетки для стимулирования конкурентного отбора «лучших» рецепторов В-клеток (BCR): только В-клетки с наивысшей аффинностью BCR выживут, чтобы стать потенциальными фабриками антител высшего качества.
Таким образом, из разнообразного репертуара BCR на В-клетках, которые возникают в результате SHM, возникают высокоспецифичные рецепторы, которые в конечном итоге становятся шаблонами для секретируемых антител - обученных на антигене и высокоспецифичных.
Соматическая гипермутация включает в себя запрограммированный процесс мутации, затрагивающий вариабельные области генов иммуноглобулинов.2
Мы не сможем полностью понять концепцию SHM, пока не разберем составные части молекулы иммуноглобулина и то, как ее гены подвергаются мутации, чтобы обеспечить генерацию разнообразия антител. Мы также не можем говорить о SHM, не узнав больше о В-клетках.
На В-клетках
В-клетки функционируют в том, что мы называем гуморальным компонентом иммунитета адаптивной иммунной системы - важнейшей ветви иммунитета. Он адаптивен в том смысле, что может адаптироваться, реагировать и удалять новые антигены, с которыми сталкивается организм, например, новые вирусы. На самом деле их называют В-клетками, потому что впервые было обнаружено, что они созревают в сумке Фабрициуса , которая находится в клоаке птиц. У нас, людей, нет этого органа; наши В-клетки созревают в костном мозге. Бакау.
Наша лимфатическая система, как вы можете видеть, довольно системна. В-клетки возникают в костном мозге (первичном лимфоидном органе) из плюрипотентных стволовых клеток, в частности из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), которые дифференцируются в лимфоидные предшественники, а в случае В-клеток - в про-В- и пре-В-клетки. По мере созревания развивающиеся В-клетки перемещаются к центру костного мозга, и хотя считается, что большинство В-клеток созревают в селезенке, некоторые В-клетки остаются в костном мозге, чтобы полностью созреть. Эти зрелые В-клетки прошли процесс отбора, так что их BCR не является аутореактивными; то есть: аутоиммунитет не будет проблемой. Зрелые В-клетки активируются при столкновении с антигеном - их BCR распознает антиген и связывается с ним. Затем они мигрируют во вторичные лимфоидные органы (селезенку и лимфатические узлы), где они подвергаются дальнейшей дифференциации и созреванию, в конечном итоге давая начало эффекторным клеткам, секретирующим антитела.
Попробуйте визуализировать жизнь В-клеток, поскольку они физически меняют местоположение и фенотип по мере созревания, дифференциации и пролиферации. Жизнь В-клетки будет завершена с образованием долгоживущих пулов клеток памяти и/или плазменных В-клеток, которые выкачивают высокоаффинные антитела, возникающие как побочный продукт SHM.
SHM происходит в зародышевых центрах лимфатических узлов. Зародышевые центры - это места в лимфатических узлах, где растут «семена В-клеток». Там они размножаются, дифференцируются и подвергаются SHM. Кстати, «соматическая» часть SHM относится к иммунным клеткам человека (не клеткам зародышевой линии), которые делятся митозом. Часть SHM, «гипермутация», относится к повышенной частоте спонтанных мутаций в ДНК клетки: сегменты гена иммуноглобулина являются участками гипермутации.
Рисунок 4 ниже поможет вам наглядно представить процесс, через который проходят В-клетки - от наивных до клеток памяти или плазматических клеток - с полным SHM на этом пути.
Наивные В-клетки еще не подвергались воздействию антигена, тогда как В-клетки памяти подвергались; они были подготовлены к распознаванию определенного антигена, уже встретившись с антигеном. Наивные В-клетки можно обнаружить в миндаликах, селезенке и лимфатических узлах, а В-клетки памяти циркулируют по всему телу - вплоть до десятилетий - в поисках соответствующих им лигандов на патогенах.
Будь то наивный или тип памяти, когда В-клетка «активируется» антигеном, она может размножаться и дифференцироваться в эффекторную клетку, секретирующую антитела, известную как плазмобласт или плазматическая клетка. Именно во время пролиферации локус рецептора В-клетки (определенное, фиксированное положение на хромосоме) подвергается чрезвычайно высокой скорости соматической мутации - намного выше, чем обычные скорости мутаций по всему геному, как показано ниже. В противном случае, при активации, ее судьба может быть клеткой памяти.
Давайте углубимся в молекулы иммуноглобулина, чтобы лучше разобраться с этой мутацией. Мы приближаемся к цели.
Молекула иммуноглобулина (как показано ниже) состоит из того, что мы называем константными областями (части C) и вариабельными областями (части V). Буквы «L» относятся к легким цепям: размером 25 кДа, а «H» относятся к тяжелым цепям: размером 50 кДа. Как показано на схеме структуры IgG ниже, есть 4 части, включающие 3 константные области и 1 вариабельную область на конце «Y» молекулы на тяжелой цепи, и 2 части, включающие 1 константную область и 1 вариабельную область на легкой цепи. SHM происходит в вариабельных областях как тяжелой, так и легкой цепей. Удивительно, что в рамках переключения изотипа антитела, скажем, с IgM на IgG, константная область тяжелой цепи изменяется, но вариабельная область тяжелой цепи - нет. Именно таким образом может измениться функция антитела, но не специфичность к антигену. Разве это не здорово?!
Итак, кончик структуры антитела, где вы видите обозначенный V, - это место, где происходит изменчивость, а гипервариабельные области, отмеченные белыми линиями, - это место, где происходит SHM (рисунок 5). Рисунок 6 показывает еще одно представление того, где может происходить SHM.
Так как же именно происходит это созревание сродства/SHM ?
Мутации, о которых мы говорим, происходят в основном в концентрированных гипервариабельных регионах, называемых «горячими точками» в ДНК, которые соответствуют сайтам, участвующим в распознавании антигена на молекуле иммуноглобулина: этот бит в конце части «Y» молекулы. «Горячие точки» соматической гипермутации различаются в зависимости от основания, которое мутирует, и именно эта «направленная» гипермутация позволяет отбирать В-клетки, которые экспрессируют рецепторы иммуноглобулина, обладающие повышенной способностью распознавать и связывать специфические чужеродные антигены.
С помощью данных секвенирования было обнаружено, что существуют определенные мотивы, связанные с целевой мутацией. Эти мотивы обогащены в вариабельных областях, и поэтому мутации более выражены в этих вариабельных последовательностях генов.
Посмотрите это видео. Оно поможет.
Click to viewА вот и решающий момент этой статьи. Если вы смотрели этот ролик, то вы узнали, что ключевой фермент, необходимый для соматической гипермутации, называется индуцируемой активацией цитидиндезаминазой (AID): так называемый ГЛАВНЫЙ КАТАЛИЗАТОР . Он превращает цитозин в уридин посредством процесса, называемого дезаминированием. Дезаминирование просто означает удаление аминогруппы из молекулы, как аммиак в случае дезаминирования цитозина в урацил.
Когда это дезаминирование происходит с цитозином, в конечном итоге возникает несоответствие G с U, вместо G с C. Помните наши правила спаривания оснований? CG и AT, верно? Несмотря на то, что мутация происходит с C на U, аппарат репликации ДНК клетки распознает U как T (помните, что ДНК использует тимин (A, G, C, T), а РНК использует урацил (A, G, C, U).
Это означает, что исходная пара оснований C:G мутирует в U:G, «видится» как T:G и преобразуется в пару оснований T:A. Эти мутации, вызванные AID, не просто происходят где-то в ДНК. Помните горячие точки? Спасибо тем исследованиям по секвенированию, о которых я упоминала 34, мы знаем, что есть определенные мотивы, которые AID любит нацеливать на мутацию. Эти мотивы - RGYW (т.е. A/GGC/TA/T) для G, WRCY для C, WA для A и TW для T.5 Если AID «видит» последовательность RGYW, например, мутации вероятны. Что означает новый BCR.
Все мутации, которые происходят, довольно случайны и включают высокоточные ферменты репарации ДНК в сочетании с подверженными ошибкам ДНК-полимеразами. Поскольку эти мутации происходят в контексте быстро пролиферирующих популяций В-клеток, как указано выше на рисунке 4, конечным продуктом являются тысячи В-клеток, все с немного отличающимися BCR с различной антигенной специфичностью. В-клетки в зародышевых центрах, как правило, быстро делятся и часто активируются. Для целей сильного связывания с антигенами иммунная система выбирает мутации, которые приводят к наибольшему сродству (силе и продолжительности взаимодействия между В-клеткой и антигеном) связывания BCR и антигенов. Это называется положительным отбором. Таким образом, это сводится к вытеснению В-клеток с наивысшим сродством связывания BCR, в результате чего в конечном итоге В-клетки с наивысшим сродством BCR впоследствии дифференцируются в плазматические клетки для выработки высокоаффинных антител.
Ключевой частью этого механизма SHM, заслуживающей внимания в рамках данной статьи, является AID: фермент, который преобразует G в Us.
Надеюсь, к этому моменту мои дорогие читатели уже имеют приличное представление о жизненном пути B-клетки и о том, насколько важен SHM для разнообразия BCR. Приготовьтесь, мы движемся дальше.
А вот и пугающая часть, на которую указывает препринт. Усилитель SV40, тот самый, который был обнаружен во флаконах, секвенированных Кевином МакКернаном, тот самый, который был признан присутствующим в качестве «остаточного фрагмента ДНК» Министерством здравоохранения Канады (HC), FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), нацелен на механизм SHM, в частности на AID, который, конечно же, отвечает за инициирование SHM.
Вот некоторые возможные предполагаемые результаты внедрения SV40 в среду SHM:
- Измененная аффинность и специфичность антител: потенциал SV40 по воздействию на AID может привести к аберрантным мутациям в генах иммуноглобулинов, что приведет к изменению аффинности и специфичности антител. Это может повлиять на эффективность иммунного ответа.
- Повышенная онкогенная активность: способность усилителя вируса SV40 нацеливаться на AID может вводить онкогенные мутации, потенциально способствующие развитию опухолей. Это подтверждается наблюдением, что SV40 связан с несколькими видами рака у человека, включая мезотелиомы, опухоли мозга и костей, а также лимфомы.
- Механизмы репарации, подверженные ошибкам: введение SV40 может активировать механизмы репарации, подверженные ошибкам, что приведет к увеличению частоты вставок, делеций и точечных мутаций вблизи разрывов ДНК. Это может привести к созданию новых онкогенных генов слияния или нарушению генов-супрессоров опухолей.
- Аберрантная экспрессия ферментов APOBEC: взаимодействие SV40 с элементами SHM может привести к аберрантной экспрессии и нацеливанию ферментов семейства цитидиндезаминаз APOBEC, которые, как известно, вызывают мутации в вирусных геномах. Это может привести к созданию новых онкогенных мутаций или отбору уже существующих мутаций.
- Нарушение нормального процесса SHM: введение SV40 может нарушить нормальный процесс SHM, что может привести к нарушению диверсификации антител и снижению иммунного ответа.
Последний пункт меня больше всего беспокоил. Если у нас нарушены реакции антител, у нас сломанная иммунная система.
Я собираюсь пока закончить эту статью. Нам нужно прокричать историю ДНК с вершин гор. Эта история сейчас набирает невероятно важный импульс в Австралии благодаря упорному труду и усердию некоторых исключительных и бесстрашных мужчин и женщин. Вы можете прочитать об этом здесь.
1
Maul RW, Gearhart PJ. AID и соматическая гипермутация. Adv Immunol. 2010;105:159-91. doi: 10.1016/S0065-2776(10)05006-6. PMID: 20510733; PMCID: PMC2954419
2
https://en.wikipedia.org/wiki/Somatic_hypermutation
3
Данн-Уолтерс, Д.К.; Доган, А.; Бурсье, Л.; Макдональд, К.М.; Спенсер, Дж. (1998). «Специфические последовательности, которые вызывают соматическую гипермутацию, выведенные с помощью анализа генов вне рамки считывания». J. Immunol . 160 : 2360-64. doi :10.4049/jimmunol.160.5.2360
4
Spencer, J; Dunn-Walters, DK (2005). "Гипермутация в парах оснований AT: спектр замены нуклеотида A зависит от соседних нуклеотидов, и нет обратной комплементарности последовательностей вокруг нуклеотидов A и T". J. Immunol . 175 (8): 5170-77. doi :10.4049/jimmunol.175.8.5170
5
https://www.bioinformatics.org/sms/iupac.html - спасибо, Кевин!
A recent preprint links SV40 enhancer to cancer but more importantly, to AID and somatic hypermutation
jessicar.substack.com
Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»
Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37 призван регулировать случаи, «когда не существует проверенного профилактического, диагностического или терапевтического метода. Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности. Во всех случаях всю новую информацию следует регистрировать и, при необходимости, публиковать».
Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
"Книга отзывов"
часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html
часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html
часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html
часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html
часть 5: https://budetlyanin108.livejournal.com/3691912.html
Ссылки по детоксикации спайк-белка:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html
Полный протокол при Лонг, Пост и при НЯ после укола (ч.1)
https://budetlyanin108.livejournal.com/3289869.html
Детокс аутофагией:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html
Протокол др. Питера Маккалоу:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3601347.html
Назальные спреи
https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»
Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов
В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.
https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html
Обновление по дозировкам фенбендазола при раке от Др. У.Макиса:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3758501.html?newpost=1
Нацеливание на связь митохондриальных стволовых клеток при лечении рака: гибридный ортомолекулярный протокол
https://budetlyanin108.livejournal.com/3878731.html
О СТАТИНАХ
Чем заменить статины
https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html
Прежде чем принимать статины...
https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html
СТАТИНЫ - величайший обман человечества
https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html
О ДМСО
1 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3858473.html
2 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3868242.html
3 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3878503.html
4 глава: https://budetlyanin108.livejournal.com/3886801.html