Липопротеин(а) и витамин С препятствуют развитию опухолей молочной железы в Lp(a)+; Гуло-/-
Это исследование дополнительно подтверждает концепцию о том, что Лп(а) действует как заменитель аскорбата при заболеваниях и, таким образом, подчеркивает роль аскорбата в борьбе с раком.
Прогрессирование рака характеризуется потерей целостности внеклеточного матрикса (ECM), что является предпосылкой для роста опухоли и метастазирования. Чтобы выяснить точные механизмы деградации ЕСМ при раке, мы использовали генетически модифицированную мышь, имитирующую две различные метаболические особенности человека, связанные с канцерогенезом: отсутствие синтеза эндогенного витамина С и выработку человеческого Лп(а). Женский Lp(a)+; Gulo(-/-) и контрольным мышам Balb/c дикого типа без этих двух метаболических особенностей ортотопически инокулировали клетки рака молочной железы 4T1 (5×105). Трансгенных и контрольных мышей разделили на 4 различные диетические группы в зависимости от потребления витамина С с пищей: i) низкое потребление аскорбата в течение 6 недель; ii) высокий прием аскорбата в течение 6 недель; iii) низкое потребление аскорбата в течение 3 недель с последующим высоким потреблением аскорбата в течение 3 недель; iv) высокий прием аскорбата в течение 3 недель с последующим низким приемом аскорбата в течение 3 недель. Через 6 недель у всех мышей дикого типа развились опухоли. Напротив, Lp(a)+; У мышей Gulo(-/-) возникло на треть меньше первичных опухолей (диета с низким содержанием аскорбата) или вообще не было первичных опухолей (диета с высоким содержанием аскорбата). Примечательно, что опухоли из Lp(a)+; Мыши Gulo(-/-) иммуноокрашивались положительно на Lp(a), и их размер был обратно пропорционален уровням Lp(a) в сыворотке. Результаты показывают, что Lp(a) может играть роль в контроле роста и распространения опухоли. Наиболее вероятным механизмом является конкурентное ингибирование плазмин-индуцированной деградации ВКМ за счет гомологии компонентов Lp(a) с плазминогеном. Подтверждение этого патомеханизма может привести к созданию универсальной терапевтической цели для профилактики и лечения рака.
Введение
Рак остается одним из последних бастионов, непокоренных медициной. Выявлено множество факторов риска, включая химические вещества и вирусы, и выяснены многие генетические механизмы, связанные с канцерогенезом в различных органах. Однако крупный прорыв в борьбе с раком будет зависеть от выявления и устранения решающих клеточных механизмов, связанных с инвазивным ростом и метастазированием - заключительными стадиями всех типов рака, независимо от их происхождения. Разработка эффективных терапевтических подходов для подавления этих последних стадий заболевания является ключом к борьбе с эпидемией рака.
Прогрессирование рака характеризуется потерей целостности внеклеточного матрикса (ECM), что является предварительным условием для инвазивного роста опухоли и метастазирования ( 1 ). Было предложено несколько механизмов проникновения раковых клеток в ткани и миграции по организму, включая свободные радикалы и связанные с ферментами. деградация внеклеточного матрикса. Одним из наиболее интригующих механизмов, способствующих инвазии и метастазированию, является продукция активаторов плазминогена злокачественными клетками. Секреция этих ферментов приводит к активации плазминогена с запуском плазмин-индуцированного каскада ферментативной деградации внеклеточного матрикса, способствуя распространению раковых клеток ( 2 , 3 ).
Потенциальная значимость механизма протеолиза, индуцированного плазмином, подчеркивается тем фактом, что уникальная макромолекула аполипопротеин(а) [апо(а)] была обнаружена в крови онкологических больных и откладывалась вблизи опухоли в тканях. . Апо(а) по существу состоит из структурных гомологов крингла IV молекулы плазминогена и действует как конкурентный ингибитор активации плазмина при фибринолизе ( 4 ). Эта структурная гомология апо(а) с плазминогеном также объясняет его аффинность связывания с фибриногеном и фибрином.
Апо(а) представляет собой высокомолекулярный адгезивный белок, транспортируемый в крови, связанный с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) через апопротеин В-100 (АпоВ), тем самым образуя липопротеин(а), Lp(a) (5 ) . Более того, благодаря своей гомологии с ангиостатином, продуктом деградации плазминогена, апо(а) оказывает прямое противоопухолевое действие путем ингибирования ангиогенеза ( 4 ).
Апо(а) был предложен в качестве конкурентного ингибитора протеолиза, индуцированного плазмином, при раке и других заболеваниях ( 2 ). Согласно этой концепции, апо(а) будет откладываться в местах ускоренной деградации тканей, вызванной каскадом плазминоген/плазмин.
Чтобы прояснить этот важный аспект борьбы с раком у людей, мы использовали модель трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий апо(а) и липопротеин(а). Более того, эта животная модель, как и человек, не может вырабатывать эндогенный аскорбат (витамин С). Таким образом, за счет уменьшения количества аскорбата в рационе этих животных, подобно хроническому дефициту витамина С в рационе у людей, стабильность внеклеточного матрикса может быть экспериментально нарушена, чтобы способствовать распространению рака.
Используя эту модель на животных, мы недавно продемонстрировали, что апо(а) и Лп(а) откладываются в структурно нарушенной сосудистой стенке животных, содержащихся на диете с дефицитом аскорбата ( 6 ). Здесь мы используем эту уникальную модель на мышах, чтобы оценить значимость пути протеолиза, индуцированного плазмином, и роль Lp(a) как ключевого механизма инвазии и метастазирования, который может определить новые терапевтические подходы к борьбе с раком.
...
Обсуждение
Основная цель настоящего исследования заключалась в подтверждении ключевых механизмов развития рака и ключевых факторов его контроля у млекопитающих. Основное внимание было уделено стабильности и целостности ЕСМ как решающему фактору инвазии и метастазирования рака. С этой целью мы использовали уникальную молекулу апо(а) и ее транспортирующую кровь форму Lp(a) в качестве следовой молекулы. Благодаря своей уникальной структуре апо(а) идеально подходит для этой цели. Во-первых, как макромолекула с коллагеном множественного размера он прекрасно подходит для замены компонента соединительной ткани во время его дефицита. Во-вторых, благодаря своей структурной гомологии с плазминогеном, он проявляет исключительные адгезивные свойства, которые позволяют апо(а) функционировать как эффективная репарационная молекула в периоды нарушения целостности/нестабильности внеклеточного матрикса и повышенной потребности в его репарации. В-третьих, как конкурентный ингибитор путей, связанных с плазмином, он играет роль конкурентного ингибитора плазмин-индуцированного протеолиза ЕСМ, механизма, общего для всех раковых клеток, и, таким образом, подчеркивает значение этого механизма в стимулировании рак.
В настоящем исследовании мы использовали трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий Lp(a). Наш первый вопрос заключался в том, будет ли Lp(a) накапливаться при раке. Мы обнаружили, что Lp(a) накапливается особенно внутри ядра опухоли. Более того, у мышей, экспрессирующих Lp(a), наблюдалось снижение развития первичных опухолей на 30-60% по сравнению с мышами дикого типа, у всех которых развились первичные опухоли. Кроме того, было обнаружено, что уровни Lp(a) в сыворотке обратно пропорциональны массе опухоли. Человеческий апоВ-100, структурный коровый белок ЛПНП и ЛП(а), почти исключительно локализовался совместно с апо(а) внутри опухолей, что указывает на присутствие интактных молекул человеческого ЛП(а). Напротив, мышиный апоВ, структурный белок мышиного ЛПНП, был распределен преимущественно на периферии опухоли. Эти данные подтверждаются наблюдениями о том , что апо(а) обладает противоопухолевыми свойствами ( 7-9 ). Они также соответствуют исследованиям на людях. Когортное исследование с участием 10 413 участников показало, что низкая концентрация Лп(а) (определяемая как 80 мг/л) связана с раком и смертностью от всех причин (P=0,001 и P=0,03 соответственно) ( 10 ).
Апо(а) и Лп(а) обнаруживаются преимущественно у видов, включая человека, которые утратили способность эндогенно продуцировать аскорбат. На основании этого наблюдения было высказано предположение, что Lp(a) будет функционировать как молекула восстановления ослабленного внеклеточного матрикса, нарушенного хроническим дефицитом аскорбата. Таким образом, мы также хотели знать, будет ли дефицит витамина С в рационе способствовать возникновению опухолей, приводящих к отложению Лп(а). В более раннем исследовании, проведенном на мышах, неспособных эндогенно синтезировать витамин С (Gulo-/-), мы продемонстрировали, что дефицит аскорбата в рационе способствует росту и распространению опухоли. И наоборот, мы наблюдали, что у мышей Gulo -/- более высокое потребление аскорбата, который необходим для синтеза коллагена и оптимального формирования ECM, положительно коррелирует с ингибированием роста опухоли 4T1 и метастазирования в легкие. Подтверждающие гистологические данные у животных, получавших диету с высоким содержанием аскорбата, показали, что опухоли окружают толстые границы соединительной ткани, тем самым ограничивая их рост. Чем больше витамина С содержится в рационе, тем выше вероятность отторжения первичной опухоли ( 11 ).
В настоящем исследовании мы разработали мышиную модель, которая сочетала в себе как неспособность эндогенного синтеза аскорбата (Gulo-/-), так и продукцию человеческого Lp(a) [Lp(a)+]. Здесь мы демонстрируем, что, во-первых, мыши, экспрессирующие Lp(a), имели значительно меньше первичных опухолей, а также метастатических опухолей в легких по сравнению с мышами дикого типа, инокулированными клетками рака молочной железы 4T1. Во-вторых, среди мышей, экспрессирующих Lp(a), у тех, кто получал высокие дозы витамина С, наблюдалась значительно меньшая частота метастатических опухолей в легких по сравнению с животными с низким количеством витамина С в рационе. В Lp(a)+; У животных Gulo -/- , получавших диету с высоким содержанием витамина С, метастатический рак практически полностью подавлялся. В отличие от метастатического рака, не было обнаружено различий между исследовательскими группами в отношении первичных опухолей, что позволяет предположить, что витамин С играет специфическую ингибирующую роль на метастатических стадиях рака.
Таким образом, настоящее исследование показывает, что витамин С является эффективным ингибитором метастазирования рака у млекопитающих, у которых отсутствует синтез витамина С и которые экспрессируют Lp(a). В этом контексте интересно, что модель на мышах, использованная в этом исследовании, имитирует метаболизм человека в отношении этих двух важных характеристик. Хотя нарушение ЕСМ является предпосылкой роста и распространения рака, предотвращение деградации ЕСМ и его восстановление не были в центре внимания терапевтических исследований рака. В отсутствие фармакологических стимулов роста и восстановления внеклеточного матрикса витамин С следует рассматривать как наиболее эффективный вариант профилактики и терапии рака. Клинические и эпидемиологические данные подтверждают этот подход. Дефицит витамина С часто встречается у больных раком на поздних стадиях, а низкие уровни этого витамина в плазме связаны с более короткой выживаемостью онкологических больных ( 12 ).
Присутствие Лп(а) у видов, утративших способность к эндогенному производству витамина С, было одной из нерешённых загадок науки. Особенно убедительным является тот факт, что появление Лп(а) около 40 миллионов лет назад совпало с утратой предком человека синтеза эндогенного витамина С. На основании этого и других наблюдений было высказано предположение, что Лп(а) действует как заменитель витамина С при стабилизации ЕСМ, особенно в периоды длительного дефицита питательных веществ ( 13 ). Если эта концепция подтвердится, любое патологическое состояние, связанное с дефицитом витамина С, будет включать Лп(а) в качестве компенсирующего фактора. В предыдущем исследовании мы подтвердили эту концепцию в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, при которых длительный дефицит витамина С в пище приводит к отложению Лп(а) в сосудистой стенке и развитию атеросклеротических бляшек ( 6 ). Здесь мы подтверждаем эту концепцию при раке. В этом состоянии, характеризующемся ускоренной деградацией ЕСМ и связанном с дефицитом витамина С, Лп(а) способствует защите и восстановлению ЕСМ.
В заключение, наши результаты показывают, что присутствие Lp(a) в этой модели на животных значительно снижает развитие первичных опухолей и метастатических опухолей в легких, что позволяет предположить, что эта молекула обладает противоопухолевыми свойствами. Гистологическое обнаружение отложений Лп(а) в опухолях и вокруг них позволяет предположить, что этот липопротеин может участвовать в смягчении повреждения ЕСМ во время прогрессирования рака, в частности, путем ингибирования протеолитических процессов, характерных для всех типов раковых клеток. Результаты подразумевают, что благодаря своей уникальной структуре Lp(a) может играть роль в контроле роста и распространения опухоли в качестве конкурентного ингибитора протеолиза, индуцированного плазмином, а также благодаря своим адгезионным свойствам к компонентам внеклеточного матрикса. Это исследование дополнительно подтверждает концепцию о том, что Лп(а) действует как заменитель аскорбата при заболеваниях и, таким образом, подчеркивает роль аскорбата в борьбе с раком.
Lipoprotein(a) and vitamin C impair development of breast cancer tumors in Lp(a)+; Gulo-/- mice
Cancer progression is characterized by loss of extracellular matrix (ECM) integrity, which is a precondition for tumor growth and metastasis. In order to elucidate the precise mechanisms of ECM degradation in cancer we used a genetically modified mouse mimicking two distinct human metabolic features...
www.spandidos-publications.com
В этом вопросе я полностью солидаризуюсь с Мэрионом Холманом:
Вместо того, чтобы пытаться искусственно снизить Лп(а) с помощью лекарств, было бы гораздо разумнее сосредоточиться на обеспечении надежной антиоксидантной системы. Lp(a) атерогенен при окислении. Угадайте, что? Окисленный Лп(а) коррелирует с высоким уровнем глюкозы в крови😉. Чтобы защитить клетки от дисфункции и смерти в результате цепной реакции окисленных липидов, прекратите перегружать свой организм сахаром, обработанными углеводами, предварительно окисленными жирами (многократно нагреваемыми) и воспалительными маслами семян.
Спасибо всем, кто находит этот пост полезным. Подпишитесь на т/к «Так победим! Статьи»
Учитывая возросший интерес к статинам добавил три ссылки в конце. Дополнительную информацию можно получить если воспользоваться функцией «поиска» у меня в ЖЖ.
Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям.(обычно в начале публикации и в заголовке). Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.(в них идет скрин из т/к)
Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.
ПОМНИТЕ. Вы находитесь под защитой Нюрнбергского кодекса и Хельсинской декларации. Хельсинкская декларация делает центральным документом этической исследовательской деятельности информированное согласие. Декларация определяет не только приемлемость известных и исследованных методов лечения, но принципы лечения больного альтернативными методами, к примеру, параграф 37 призван регулировать случаи, «когда не существует проверенного профилактического, диагностического или терапевтического метода. Когда существующие методы оказываются неэффективными, врач, получив обоснованное согласие пациента, должен иметь право применять непроверенные или новые профилактические, диагностические и терапевтические меры, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или могут облегчить страдания. По мере возможности такие меры должны быть исследованы на предмет их безопасности и эффективности. Во всех случаях всю новую информацию следует регистрировать и, при необходимости, публиковать».
Полный текст ХД: https://budetlyanin108.livejournal.com/3489319.html
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi
ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/
"Книга отзывов"
часть 1: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118230.html
часть 2: https://budetlyanin108.livejournal.com/3118949.html
часть 3: https://budetlyanin108.livejournal.com/3211902.html
часть 4: https://budetlyanin108.livejournal.com/3417765.html
Ссылки по детоксикации спайк-белка:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3144742.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3260643.html
https://budetlyanin108.livejournal.com/3596796.html
Детокс аутофагией:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3613550.html
Назальные спреи
https://budetlyanin108.livejournal.com/3612201.html
РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»
Обзор противоопухолевых свойств перепрофилированных препаратов
В связи с тем, что участились просьбы дать ссылки на научные статьи и исследования по применению тех или иных перепрофилированных препаратов против рака, сделал этот пост на основе публикаций в моем ЖЖ. Возможно всё не удастся втиснуть в один пост из-за ограничений по количеству знаков (лимит 80К знаков), но можно будет воспользоваться «поиском» у меня в ЖЖ по ключевым словам для получения дополнительной информации.
https://budetlyanin108.livejournal.com/3655521.html
О СТАТИНАХ
Чем заменить статины
https://budetlyanin108.livejournal.com/3666513.html
Прежде чем принимать статины...
https://budetlyanin108.livejournal.com/3691623.html
СТАТИНЫ - величайший обман человечества
https://budetlyanin108.livejournal.com/3604461.html