Кетогенная диета изменяет активность mTOR, системный метаболизм и потенциально предотвращает
деградацию коллагена, связанную с хроническим употреблением алкоголя у мышей
Было показано, что кетогенная диета (КД), которая представляет собой диету с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, ингибирует путь рапамицина (mTOR) у млекопитающих и изменяет окислительно-восстановительное состояние. Ингибирование комплекса mTOR связано с ослаблением и облегчением различных метаболических и воспалительных заболеваний, таких как нейродегенерация, диабет и метаболический синдром. Для оценки терапевтического потенциала ингибирования mTOR были изучены различные метаболические пути и механизмы передачи сигналов. Однако сообщалось также, что хроническое употребление алкоголя изменяет активность mTOR, окислительно-восстановительное и воспалительное состояние клеток. Таким образом, остается актуальным вопрос: какое влияние хроническое употребление алкоголя окажет на активность mTOR и общий метаболизм во время вмешательства на основе КД?
Было показано, что кетогенная диета (КД), определяемая как диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, ослабляет различные расстройства, влияющие на функцию мозга и неврологический метаболизм, а также рефрактерную эпилепсию (Винниг, 1999), митохондриальные заболевания (Sperl , 1997 ) . , диабет (Qu et., 2021 ) и дефекты переносчика глюкозы (Bolla et al., 2019 ). Совсем недавно KD стал одним из наиболее изученных подходов к снижению веса и стратегии борьбы с ожирением (Paoli, 2014 ). Было оценено несколько механизмов потенциальных терапевтических эффектов КД, включая, помимо прочего, кетоз и кетоновые тела (Freeman et al., 2010), воспалительные пути ( Dupuis et al., 2015 ), регуляцию окислительного стресса (Jin et al., 2014 ) и мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих (McDaniel et al., 2011 ). Из этих потенциальных механизмов особый интерес представляет эффект сигнального пути mTOR, облегчающий течение заболевания, что привело к его обширным исследованиям (Genzer et al., 2016 ). Путь mTOR считается центральным центром контроля роста и метаболизма (Wullschleger et al., 2006 ), активируемым передачей сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (Akt) в условиях достаточной доступности питательных веществ и факторов роста, и ингибируется AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK) во время дефицита энергии (Jewell and Guan, 2013 ). mTOR представляет собой протеинкиназу, которая объединяет сигналы энергии, питательных веществ и роста для модуляции нескольких клеточных процессов и существует в двух различных функциональных комплексах, а именно комплексе mTOR 1 (mTORC1) и комплексе mTOR 2 (mTORC2). Первый считается первичным регуляторным комплексом в отношении клеточного гомеостаза, реакции на стресс, аутофагии и энергетического метаболизма (Laplante & Sabatini, 2013 ; Morita et al., 2013 , 2015 ), а также играет особенно важную роль в управлении синдромом Кребса. цикл (цикл ТСА), биогенез митохондрий, а также окислительный стресс (Morita et al., 2015 ; Zhao et al., 2017 ). Таким образом, mTORC1 стал объектом интереса при разработке стратегий терапевтического вмешательства при некоторых расстройствах, таких как эпилепсия, рак, нейродегенерация, диабет и митохондриальные заболевания (Hay & Sonenberg, 2004; Johnson et al., 2013; McDaniel et al . ., 2011 ; Се и др., 2016). Когда путь AMPK или Akt стимулируется факторами роста, питательными веществами или передачей сигналов инсулина, это приводит к активации mTORC1 и фосфорилированию нижестоящего белка, p70S6K, для регуляции синтеза белка, роста и пролиферации клеток (Hay & Sonenberg, 2004 ) . Фосфорилирование p70S6K является одним из наиболее изученных последующих эффектов mTOR, поэтому измерение активности этого белка делает его подходящей мишенью для мониторинга ингибирования mTOR (Hay & Sonenberg, 2004 ) . Ингибирование mTORC1 в конечном итоге приводит к облегчению некоторых из этих заболеваний, тем самым задействуя различные метаболические пути и сигнальные каскады. Соответственно, сообщалось, что введение мощного ингибитора mTOR, рапамицина, предотвращает эпилепсию, нарушает метаболизм опухоли, а также замедляет прогрессирование митохондриального заболевания на различных моделях животных (Johnson et al., 2013; Xie et al., 2016; Zeng et al . ., 2008 ). В различных исследованиях также оценивалось ингибирующее влияние KD на активность mTOR на моделях митохондриальных заболеваний, эпилепсии и долголетия на грызунах (McDaniel et al., 2011; Roberts et al., 2017 ; Singh et al., 2018 ). В совокупности эти результаты предполагают достоверную связь между активностью KD и mTOR. Кроме того, известно, что употребление алкоголя влияет на метаболизм кетоновых тел, изменяет окислительно-восстановительное состояние клеток и нарушает фосфорилирование mTOR (Feldstein & Bailey, 2011; Lang et al., 2003 ; Veech et al., 1972 ; Zakhari, 2006 ). В многочисленных исследованиях также оценивалось влияние КД на симптомы отмены алкоголя, а также на алкогольную зависимость как у грызунов, так и у людей (Blanco-Gandía et al., 2021; Bornebusch et al., 2021; Dencker et al., 2018; Wiers et al., 2021; Wiers et al . , 2021 ) . др., 2021 ). В этих исследованиях исследователи заметили, что КД снижает потребление алкоголя, а также облегчает симптомы абстиненции. Более того, во всем мире наблюдается рост потребления алкоголя, при этом расстройство, вызванное употреблением алкоголя (AUD), связано примерно с 5% смертей в мире (Rehm & Imtiaz, 2016) .). Учитывая это, влияние хронического употребления алкоголя на ось mTOR и общий метаболизм во время вмешательства на основе КД для контроля веса и лечения заболеваний оказывается под вопросом. Чтобы реализовать эту концепцию, настоящее исследование было направлено на то, чтобы сначала изучить изолированные и комбинированные эффекты хронического употребления алкоголя и БК на состояние фосфорилирования mTORC1, системный метаболизм и окислительно-восстановительное состояние на модели здоровых мышей. В этом исследовании мыши, потреблявшие обычную диету вместе с употреблением алкоголя, служили контролем НАДН-редуктивного стресса, сдвига окислительно-восстановительного состояния в сторону более низкого соотношения НАД + /НАДН. Это использовалось для оценки того, может ли кетогенная диета предотвратить или даже обратить вспять этот сдвиг в окислительно-восстановительном состоянии. После диетического вмешательства ткань печени мышей использовалась для оценки p70S6K1, нижестоящего белка фосфорилирования mTOR, тогда как мультиплатформенный метаболомный анализ образцов мочи мышей использовался для оценки системных метаболических и окислительно-восстановительных колебаний в различных диетических группах.
...
5 Заключение
Терапевтический потенциал КД и механизмы его действия при таких состояниях, как эпилепсия, ожирение, диабет, воспаление и митохондриальные заболевания, в последние годы привлекли огромное внимание (Винниг, 1999; Qu et., 2021; Bolla et al . , 2019 ; Фриман и др., 2010; Дюпюи и др., 2015 ; Джин и др., 2014 ). Регуляторный эффект, который KD оказывает на путь mTOR, имеет большое значение (Genzer et al., 2016 ) и оценивался на различных моделях заболеваний (Genzer et al., 2016 ; Johnson et al., 2013 ; McDaniel et al. , 2011 ; Робертс и др., 2017 ; Сингх и др., 2018 ; Тиан и др., 2019 ; Се и др., 2016 ; Цзэн и др., 2008 ). Поскольку потребление алкоголя, как сообщается, изменяет окислительно-восстановительное состояние клеток и препятствует фосфорилированию mTOR (Feldstein & Bailey, 2011 ; Lang et al., 2003 ; Zakhari, 2006 ), мы стремились установить влияние, которое хроническое употребление алкоголя оказывает на путь mTOR и системный метаболизм. во время вмешательства на основе КД . Это было достигнуто путем исследования изолированных и комбинированных эффектов хронического потребления алкоголя и КД на скорость роста, фосфорилирование S6K1, метаболизм мочи, метаболические показатели окислительно-восстановительного состояния и маркеры воспаления в сыворотке на модели здоровых мышей. Однако это исследование имело свои ограничения. Во-первых, потребление алкоголя и пищи не контролировалось соответствующим образом, когда мышам давали свободный доступ к питьевой воде и пище с содержанием алкоголя. Таким образом, вполне возможно, что мыши на КД и мыши на КД с хроническим употреблением алкоголя потребляли меньше еды, чем на контрольной диете, особенно потому, что ранее КД было связано с повышенным чувством сытости и снижением потребления пищи (Paoli et al. ., 2015 ). Кроме того, это также может привести к тому, что мыши будут потреблять меньше витаминов и микроэлементов, что, в свою очередь, может способствовать разнице в росте (Churuangsuk et al., 2019; Kenig et al., 2019 ). Кроме того, КД, использованный в этом исследовании, не был изокалорическим КД, поскольку общая калорийность НД и КД не была идентичной. Более того, KD, использованный в этом исследовании, также был более ограничен по белку по сравнению с ND. Наконец, необходимо принять во внимание, когда аналогичная диетическая стратегия применяется к людям, поскольку мышам было три недели, когда им было назначено диетическое вмешательство. Дети могут реагировать иначе, чем взрослые, когда им назначают кетогенную диету (Kim et al., 2019 ).
В заключение, это исследование показывает, что KD ослабляет передачу сигналов mTOR и увеличение веса, а также уменьшает выведение аминокислот и метаболитов цикла TCA у мышей. Кроме того, KD, по-видимому, переводит энергетический метаболизм в более окислительно-восстановительное состояние за счет увеличения соотношения НАД + /НАДН посредством метаболической регуляции. Кроме того, результаты исследования относительно влияния КД на воспаление были неубедительными из-за ограниченного объема выборки и того факта, что только один провоспалительный маркер, IL-6, был значительно повышен. Таким образом, необходимы дополнительные исследования влияния КД на воспаление. Кроме того, мы предоставляем доказательства того, что КД может уменьшить или предотвратить потерю костной массы и деградацию коллагена, уменьшая деградацию структурных белков даже во время хронического употребления алкоголя. Хотя результаты предыдущих исследований показали, что КД сам по себе не приводит к потенциальной потере и деградации костной массы (Bisschop et al., 2003 ), наше исследование является первым, в котором сообщается, что КД потенциально может уменьшить потерю костной массы и деградацию коллагена при хроническом алкоголизме. потребление. Таким образом, очевидно, что КД действительно имеет некоторый терапевтический потенциал, особенно для состояний, которые приводят к неблагоприятному окислительно-восстановительному состоянию, усилению структурной деградации белков, а также расстройств, при которых ослабление mTOR приводит к улучшению исхода заболевания. Однако потенциальные преимущества КД могут быть сведены на нет при хроническом употреблении алкоголя в сочетании с КД, поскольку употребление алкоголя, по-видимому, предотвращает сдвиг в сторону более окислительно-восстановительного состояния и приводит к потенциальному снижению уровней НАД + . Таким образом, любое вмешательство с использованием КД для лечения таких состояний, как ожирение, диабет, эпилепсия и другие метаболические расстройства, должно учитывать факторы, которые потенциально могут препятствовать терапевтическому эффекту КД, такие как хроническое употребление алкоголя, особенно там, где Окислительно-восстановительное состояние вызывает беспокойство. Необходимы дальнейшие исследования с использованием нескольких белковых маркеров для мониторинга активности mTOR, а также с применением мультиплатформенной метаболомики на других тканях, таких как кровь, мозг и мышцы, для оценки тканеспецифичных различий в системном метаболизме и дальнейшей оценки терапевтического потенциала КД. Наконец, любое исследование, изучающее влияние КД, должно также учитывать общее содержание белка и общую калорийность рациона, а также его влияние на диетическое вмешательство.
A ketogenic diet alters mTOR activity, systemic metabolism and potentially prevents collagen degradation associated with chronic alcohol consumption in mice - Metabolomics
Introduction A ketogenic diet (KD), which is a high fat, low carbohydrate diet has been shown to inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway and alter the redox state. Inhibition of the mTOR complex has been associated with the attenuation and alleviation of various metabolic and-...
link.springer.com
Было показано, что кетогенная диета (КД), которая представляет собой диету с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, ингибирует путь рапамицина (mTOR) у млекопитающих и изменяет окислительно-восстановительное состояние. Ингибирование комплекса mTOR связано с ослаблением и облегчением различных метаболических и воспалительных заболеваний, таких как нейродегенерация, диабет и метаболический синдром. Для оценки терапевтического потенциала ингибирования mTOR были изучены различные метаболические пути и механизмы передачи сигналов. Однако сообщалось также, что хроническое употребление алкоголя изменяет активность mTOR, окислительно-восстановительное и воспалительное состояние клеток. Таким образом, остается актуальным вопрос: какое влияние хроническое употребление алкоголя окажет на активность mTOR и общий метаболизм во время вмешательства на основе КД?
Было показано, что кетогенная диета (КД), определяемая как диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, ослабляет различные расстройства, влияющие на функцию мозга и неврологический метаболизм, а также рефрактерную эпилепсию (Винниг, 1999), митохондриальные заболевания (Sperl , 1997 ) . , диабет (Qu et., 2021 ) и дефекты переносчика глюкозы (Bolla et al., 2019 ). Совсем недавно KD стал одним из наиболее изученных подходов к снижению веса и стратегии борьбы с ожирением (Paoli, 2014 ). Было оценено несколько механизмов потенциальных терапевтических эффектов КД, включая, помимо прочего, кетоз и кетоновые тела (Freeman et al., 2010), воспалительные пути ( Dupuis et al., 2015 ), регуляцию окислительного стресса (Jin et al., 2014 ) и мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих (McDaniel et al., 2011 ). Из этих потенциальных механизмов особый интерес представляет эффект сигнального пути mTOR, облегчающий течение заболевания, что привело к его обширным исследованиям (Genzer et al., 2016 ). Путь mTOR считается центральным центром контроля роста и метаболизма (Wullschleger et al., 2006 ), активируемым передачей сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (Akt) в условиях достаточной доступности питательных веществ и факторов роста, и ингибируется AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK) во время дефицита энергии (Jewell and Guan, 2013 ). mTOR представляет собой протеинкиназу, которая объединяет сигналы энергии, питательных веществ и роста для модуляции нескольких клеточных процессов и существует в двух различных функциональных комплексах, а именно комплексе mTOR 1 (mTORC1) и комплексе mTOR 2 (mTORC2). Первый считается первичным регуляторным комплексом в отношении клеточного гомеостаза, реакции на стресс, аутофагии и энергетического метаболизма (Laplante & Sabatini, 2013 ; Morita et al., 2013 , 2015 ), а также играет особенно важную роль в управлении синдромом Кребса. цикл (цикл ТСА), биогенез митохондрий, а также окислительный стресс (Morita et al., 2015 ; Zhao et al., 2017 ). Таким образом, mTORC1 стал объектом интереса при разработке стратегий терапевтического вмешательства при некоторых расстройствах, таких как эпилепсия, рак, нейродегенерация, диабет и митохондриальные заболевания (Hay & Sonenberg, 2004; Johnson et al., 2013; McDaniel et al . ., 2011 ; Се и др., 2016). Когда путь AMPK или Akt стимулируется факторами роста, питательными веществами или передачей сигналов инсулина, это приводит к активации mTORC1 и фосфорилированию нижестоящего белка, p70S6K, для регуляции синтеза белка, роста и пролиферации клеток (Hay & Sonenberg, 2004 ) . Фосфорилирование p70S6K является одним из наиболее изученных последующих эффектов mTOR, поэтому измерение активности этого белка делает его подходящей мишенью для мониторинга ингибирования mTOR (Hay & Sonenberg, 2004 ) . Ингибирование mTORC1 в конечном итоге приводит к облегчению некоторых из этих заболеваний, тем самым задействуя различные метаболические пути и сигнальные каскады. Соответственно, сообщалось, что введение мощного ингибитора mTOR, рапамицина, предотвращает эпилепсию, нарушает метаболизм опухоли, а также замедляет прогрессирование митохондриального заболевания на различных моделях животных (Johnson et al., 2013; Xie et al., 2016; Zeng et al . ., 2008 ). В различных исследованиях также оценивалось ингибирующее влияние KD на активность mTOR на моделях митохондриальных заболеваний, эпилепсии и долголетия на грызунах (McDaniel et al., 2011; Roberts et al., 2017 ; Singh et al., 2018 ). В совокупности эти результаты предполагают достоверную связь между активностью KD и mTOR. Кроме того, известно, что употребление алкоголя влияет на метаболизм кетоновых тел, изменяет окислительно-восстановительное состояние клеток и нарушает фосфорилирование mTOR (Feldstein & Bailey, 2011; Lang et al., 2003 ; Veech et al., 1972 ; Zakhari, 2006 ). В многочисленных исследованиях также оценивалось влияние КД на симптомы отмены алкоголя, а также на алкогольную зависимость как у грызунов, так и у людей (Blanco-Gandía et al., 2021; Bornebusch et al., 2021; Dencker et al., 2018; Wiers et al., 2021; Wiers et al . , 2021 ) . др., 2021 ). В этих исследованиях исследователи заметили, что КД снижает потребление алкоголя, а также облегчает симптомы абстиненции. Более того, во всем мире наблюдается рост потребления алкоголя, при этом расстройство, вызванное употреблением алкоголя (AUD), связано примерно с 5% смертей в мире (Rehm & Imtiaz, 2016) .). Учитывая это, влияние хронического употребления алкоголя на ось mTOR и общий метаболизм во время вмешательства на основе КД для контроля веса и лечения заболеваний оказывается под вопросом. Чтобы реализовать эту концепцию, настоящее исследование было направлено на то, чтобы сначала изучить изолированные и комбинированные эффекты хронического употребления алкоголя и БК на состояние фосфорилирования mTORC1, системный метаболизм и окислительно-восстановительное состояние на модели здоровых мышей. В этом исследовании мыши, потреблявшие обычную диету вместе с употреблением алкоголя, служили контролем НАДН-редуктивного стресса, сдвига окислительно-восстановительного состояния в сторону более низкого соотношения НАД + /НАДН. Это использовалось для оценки того, может ли кетогенная диета предотвратить или даже обратить вспять этот сдвиг в окислительно-восстановительном состоянии. После диетического вмешательства ткань печени мышей использовалась для оценки p70S6K1, нижестоящего белка фосфорилирования mTOR, тогда как мультиплатформенный метаболомный анализ образцов мочи мышей использовался для оценки системных метаболических и окислительно-восстановительных колебаний в различных диетических группах.
...
5 Заключение
Терапевтический потенциал КД и механизмы его действия при таких состояниях, как эпилепсия, ожирение, диабет, воспаление и митохондриальные заболевания, в последние годы привлекли огромное внимание (Винниг, 1999; Qu et., 2021; Bolla et al . , 2019 ; Фриман и др., 2010; Дюпюи и др., 2015 ; Джин и др., 2014 ). Регуляторный эффект, который KD оказывает на путь mTOR, имеет большое значение (Genzer et al., 2016 ) и оценивался на различных моделях заболеваний (Genzer et al., 2016 ; Johnson et al., 2013 ; McDaniel et al. , 2011 ; Робертс и др., 2017 ; Сингх и др., 2018 ; Тиан и др., 2019 ; Се и др., 2016 ; Цзэн и др., 2008 ). Поскольку потребление алкоголя, как сообщается, изменяет окислительно-восстановительное состояние клеток и препятствует фосфорилированию mTOR (Feldstein & Bailey, 2011 ; Lang et al., 2003 ; Zakhari, 2006 ), мы стремились установить влияние, которое хроническое употребление алкоголя оказывает на путь mTOR и системный метаболизм. во время вмешательства на основе КД . Это было достигнуто путем исследования изолированных и комбинированных эффектов хронического потребления алкоголя и КД на скорость роста, фосфорилирование S6K1, метаболизм мочи, метаболические показатели окислительно-восстановительного состояния и маркеры воспаления в сыворотке на модели здоровых мышей. Однако это исследование имело свои ограничения. Во-первых, потребление алкоголя и пищи не контролировалось соответствующим образом, когда мышам давали свободный доступ к питьевой воде и пище с содержанием алкоголя. Таким образом, вполне возможно, что мыши на КД и мыши на КД с хроническим употреблением алкоголя потребляли меньше еды, чем на контрольной диете, особенно потому, что ранее КД было связано с повышенным чувством сытости и снижением потребления пищи (Paoli et al. ., 2015 ). Кроме того, это также может привести к тому, что мыши будут потреблять меньше витаминов и микроэлементов, что, в свою очередь, может способствовать разнице в росте (Churuangsuk et al., 2019; Kenig et al., 2019 ). Кроме того, КД, использованный в этом исследовании, не был изокалорическим КД, поскольку общая калорийность НД и КД не была идентичной. Более того, KD, использованный в этом исследовании, также был более ограничен по белку по сравнению с ND. Наконец, необходимо принять во внимание, когда аналогичная диетическая стратегия применяется к людям, поскольку мышам было три недели, когда им было назначено диетическое вмешательство. Дети могут реагировать иначе, чем взрослые, когда им назначают кетогенную диету (Kim et al., 2019 ).
В заключение, это исследование показывает, что KD ослабляет передачу сигналов mTOR и увеличение веса, а также уменьшает выведение аминокислот и метаболитов цикла TCA у мышей. Кроме того, KD, по-видимому, переводит энергетический метаболизм в более окислительно-восстановительное состояние за счет увеличения соотношения НАД + /НАДН посредством метаболической регуляции. Кроме того, результаты исследования относительно влияния КД на воспаление были неубедительными из-за ограниченного объема выборки и того факта, что только один провоспалительный маркер, IL-6, был значительно повышен. Таким образом, необходимы дополнительные исследования влияния КД на воспаление. Кроме того, мы предоставляем доказательства того, что КД может уменьшить или предотвратить потерю костной массы и деградацию коллагена, уменьшая деградацию структурных белков даже во время хронического употребления алкоголя. Хотя результаты предыдущих исследований показали, что КД сам по себе не приводит к потенциальной потере и деградации костной массы (Bisschop et al., 2003 ), наше исследование является первым, в котором сообщается, что КД потенциально может уменьшить потерю костной массы и деградацию коллагена при хроническом алкоголизме. потребление. Таким образом, очевидно, что КД действительно имеет некоторый терапевтический потенциал, особенно для состояний, которые приводят к неблагоприятному окислительно-восстановительному состоянию, усилению структурной деградации белков, а также расстройств, при которых ослабление mTOR приводит к улучшению исхода заболевания. Однако потенциальные преимущества КД могут быть сведены на нет при хроническом употреблении алкоголя в сочетании с КД, поскольку употребление алкоголя, по-видимому, предотвращает сдвиг в сторону более окислительно-восстановительного состояния и приводит к потенциальному снижению уровней НАД + . Таким образом, любое вмешательство с использованием КД для лечения таких состояний, как ожирение, диабет, эпилепсия и другие метаболические расстройства, должно учитывать факторы, которые потенциально могут препятствовать терапевтическому эффекту КД, такие как хроническое употребление алкоголя, особенно там, где Окислительно-восстановительное состояние вызывает беспокойство. Необходимы дальнейшие исследования с использованием нескольких белковых маркеров для мониторинга активности mTOR, а также с применением мультиплатформенной метаболомики на других тканях, таких как кровь, мозг и мышцы, для оценки тканеспецифичных различий в системном метаболизме и дальнейшей оценки терапевтического потенциала КД. Наконец, любое исследование, изучающее влияние КД, должно также учитывать общее содержание белка и общую калорийность рациона, а также его влияние на диетическое вмешательство.
A ketogenic diet alters mTOR activity, systemic metabolism and potentially prevents collagen degradation associated with chronic alcohol consumption in mice - Metabolomics
Introduction A ketogenic diet (KD), which is a high fat, low carbohydrate diet has been shown to inhibit the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway and alter the redox state. Inhibition of the mTOR complex has been associated with the attenuation and alleviation of various metabolic and-...
link.springer.com