Статины - ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы - широко назначаются при гиперхолестеринемии. С увеличением использования статинов многочисленные сообщения показали, что статины могут вызывать повреждение скелетных мышц. Однако токсичность статинов для гладких мышц сосудов, которые важны для сердечно-сосудистого гомеостаза, ранее не была описана. Здесь мы исследовали влияние симвастатина на сократительную функцию и целостность гладких мышц сосудов в изолированных кольцах грудной аорты крыс, первично культивированных гладкомышечных клетках сосудов (ГМК) in vitro и крысах in vivo . В кольцах аорты симвастатин подавлял нормальные сократительные реакции, индуцированные агонистами, в зависимости от времени и концентрации (0,86 г ± 0,11 при 10 мкМ симвастатина в течение 24 часов по сравнению с 1,89 г ± 0,11 в контроле). Подавление сохранялось в лишенных эндотелия кольцах аорты и было необратимым даже после вымывания симвастатина. Симвастатин подавлял сокращение, индуцированное Bay K8644, активатором потенциал-управляемого Ca 2+ канала (VOCC) в кольцах аорты крысы, и подавлял индуцированное агонистом внутриклеточное увеличение Ca 2+ в СГМК. Вызванная симвастатином сократительная дисфункция была устранена добавлением мевалоната и геранилгеранилпирофосфата, предшественников изопренилирования белка. Соответственно, активация RhoA, типичного изопренилированного белка, нарушалась симвастатином в СГМК, а RhoA-опосредованное фосфорилирование MYPT1 и CPI-17, а также подавлялось тоническое напряжение. Примечательно, что длительное лечение симвастатином до 48 часов вызывало апоптоз гладких мышц сосудов в кольцах аорты. Самое главное, что лечение симвастатином in vivo значительно ослабляло вызванную агонистами вазоконстрикцию у крыс ex vivo и вызывало уменьшение площади просвета сосудистой стенки. В совокупности эти результаты демонстрируют, что симвастатин может нарушать нормальную сократимость сосудов, нарушая приток Ca 2+ и активность RhoA, что в конечном итоге приводит к апоптозу и структурному ремоделированию.
...
ОБСУЖДЕНИЕ
Здесь мы продемонстрировали, что миотоксичность симвастатина не ограничивается скелетными или сердечными мышцами, но также влияет на гладкие мышцы сосудов. Симвастатин-индуцированная дисфункция гладких мышц сосудов за счет подавления VOCC-опосредованного увеличения внутриклеточного кальция и нарушения тонического напряжения, регулируемого RhoA/RhoA-киназой (ROCK), что в конечном итоге приводит к функциональным нарушениям, апоптозу и структурному ремоделированию кровеносных сосудов после длительного воздействия. в естественных условиях. Дисфункция гладких мышц сосудов и ремоделирование сосудов могут соответствовать миотоксичности статинов, наблюдаемой в скелетных мышцах, которая проявляется мышечной слабостью и рабдомиолизом. Дисфункция гладких мышц сосудов, вызванная симвастатином, может иметь серьезные последствия из-за изменения гемодинамического гомеостаза, что, по нашему мнению, требует дальнейшего изучения на людях.
Благодаря плейотропному действию статинов на сердечно-сосудистые ткани статины широко назначают пациентам с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. С истечением срока действия патентов на основные статины, включая симвастатин и аторвастатин, цены на статины резко упали. Крупные фармацевтические компании, такие как Merck или Pfizer, пытаются перевести статины на лекарства, отпускаемые без рецепта, чтобы компенсировать финансовые потери. Действительно, в Великобритании в 2004 году доза симвастатина в дозе 10 мг была одобрена для безрецептурных продаж ( Gotto, 2006 ). Эти тенденции могут существенно увеличить вероятность чрезмерно частого и длительного применения статинов и, следовательно, повысить риск побочных эффектов, связанных со статинами, включая сосудистую токсичность. Мы также могли наблюдать, что аторвастатин, еще один статин-блокбастер, подавляет сужение сосудов, что позволяет предположить, что дисфункция гладких мышц может быть классовым эффектом статинов. Нельзя игнорировать потенциально вредное воздействие злоупотребления статинами на нормальную структуру сосудов и гемодинамический гомеостаз.
Здесь мы показали, что симвастатин вызывает нарушение функции VOCC и нарушение тонического напряжения. Изменение внутриклеточного гомеостаза кальция в СГМК и ингибирование вазоконстрикции липофильными статинами, такими как аторвастатин и симвастатин, уже было обнаружено несколькими группами ( Alvarez de Sotomayor et al. , 2001 ; Seto et al. , 2007 ; Tesfamariam et al. , 1999 ). Однако эти эффекты считались полезными, поскольку они могут снизить артериальное давление у пациентов с гипертонической болезнью. В этом контексте в этих исследованиях использовались или предполагались такие патологические состояния, как атеросклероз или гипертония, и интерпретировались эффекты статинов как полезные, мало обращая внимания на потенциальный риск побочных повреждений нормальной сосудистой сети. В настоящем исследовании мы могли наблюдать, что подавление вазоконстрикции симвастатином было необратимым, что резко контрастировало с обратимыми эффектами нифедипина. Что еще более важно, длительная инкубация симвастатина вызывала апоптоз гладких мышц, а повторное пероральное введение симвастатина изменяло сосудистую структуру у крыс in vivo , демонстрируя, что это может вызывать функциональные и структурные изменения нормальной сосудистой сети. Этот вывод может соответствовать предыдущим отчетам, в которых поднимаются вопросы о пользе статинов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, особенно когда уровень холестерина ЛПНП невысок (Byington et al., 1995; Sacks et al . , 1996 ) . , что позволяет предположить, что плейотропное действие симвастатина на сосудистые ткани должно быть полностью обосновано путем тщательного изучения воздействия статина на нормальные ткани.
Поступление кальция, индуцированное PE и серотонином, ослаблялось симвастатином. Кроме того, симвастатин ингибировал сокращение, индуцированное активатором VOCC, Bay K8644, и высоким содержанием калия, что позволяет предположить, что симвастатин влияет на увеличение внутриклеточного кальция после связывания агониста или деполяризации мембраны. Липофильный симвастатин может неспецифически интеркалироваться в липидный бислой мембраны, нарушая целостность мембраны и активность ионных каналов ( Yada et al. , 1999 ). Однако мы могли наблюдать, что ингибирование вазоконстрикции симвастатином было ослаблено добавлением мевалоната/геранилгераниола (GGOH), что указывает на то, что недостаточное пренилирование белков и инактивация пренилированных белков, таких как RhoA, могут быть более важными. Участие RhoA в повышении уровня кальция, ингибируемом симвастатином, предполагалось ранее ( Bergdahl et al. , 2003 ; Ng et al. , 1994 ; Tesfamariam et al. , 1999 ). Путь RhoA/ROCK участвует в регуляции Ca 2+ и других катион-ионных каналов ( Pochynyuk et al. , 2006 ; Villalba et al. , 2008 ). Недавно Байгинов и др. сообщили, что ингибиторы RhoA ослабляют сокращение гладких мышц толстой кишки мышей за счет нарушения неспецифического катионного канала, который имеет решающее значение для мембранного возбуждения и индуцированного напряжением входа кальция ( Baguinov et al. , 2011 ), предполагая, что инактивация RhoA симвастатином может привести к нарушению мембранного возбуждения и нарушения притока кальция. Путь RhoA/ROCK также способствует поддержанию тонического напряжения, регулируя явление, называемое сенсибилизацией Ca 2+ . ROCK инактивирует фосфатазу MLC посредством фосфорилирования MYPT1 и CPI-17, что увеличивает чувствительность сократительного аппарата к Ca 2+ и генерирует большую силу натяжения при определенном уровне Ca 2+ . Сенсибилизация Ca 2+ и тоническое напряжение играют решающую роль в поддержании базального сосудистого тонуса и регуляции кровотока ( de Godoy and Rattan, 2011 ), предполагая, что нарушение RhoA-регулируемых функций гладких мышц сосудов симвастатином может в конечном итоге привести к необратимые и неблагоприятные последствия для целостности сосудов.
Ремоделирование сосудов может быть вызвано сократительной дисфункцией и апоптозом, индуцированным симвастатином. СГМК обладает высокой степенью пластичности и легко претерпевает фенотипические изменения в ответ на локальные изменения окружающей среды ( Fisher, 2010 ). Сократительная функция СГМК необходима для поддержания сократительного фенотипа. Сокращение клеток стимулирует растяжение цитоскелета, который передает транскрипционные сигналы через киназы FAK, ERK, Src и интегрины, жизненно важные для поддержания целостности тканей (Lehoux et al. , 2005 ) . Ранее мы продемонстрировали, что другие соединения, такие как гинсенозид Rg3 и токсичный метаболит мышьяка, монометиларсоновая кислота, могут вызывать дисфункцию сокращения гладких мышц ( Bae et al. , 2008 ; Lee et al. , 2010 ; Lim et al. , 2011 ), что в конечном итоге привело к апоптозу и ремоделированию сосудов in vivo . Эти доказательства указывают на то, что сохранение функционального механизма сокращения гладких мышц необходимо для поддержания структурной целостности и выживания, и, соответственно, нарушение функции может в конечном итоге привести к необратимому повреждению структурной целостности.
В заключение мы продемонстрировали, что симвастатин может вызывать необратимую дисфункцию гладких мышц, апоптоз и ремоделирование сосудов за счет нарушения опосредованной VOCC внутриклеточной передачи сигналов кальция и нарушения тонического напряжения, опосредованного RhoA. Эти эффекты были устранены добавлением мевалоната и GGOH, что позволяет предположить, что изменение пренилирования белка и нарушение RhoA могут быть в центре сосудистой токсичности симвастатина. Сократительная дисфункция, апоптоз и структурное ремоделирование в нормальных гладких мышцах сосудов могут соответствовать токсичности статинов в скелетных мышцах, что позволяет предположить, что гладкие мышцы сосудов также могут быть мишенью миотоксичности статинов. Мы считаем, что это исследование пролило свет на потенциальную сосудистую токсичность, связанную с неоправданно высоким и длительным использованием статинов, хотя необходимо провести будущие исследования для изучения ее патологического значения.
Dysfunction of Vascular Smooth Muscle and Vascular Remodeling by Simvastatin
Abstract. Statins, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, are widely prescribed for hypercholesterolemia. With the increasing use of sta
academic.oup.com