Рекомбинация в приложении к поиску функциональных белковых доменов
В прошлой записке я сделал ссылку на две заметочки по белковой тематике, посвященные проблемам, связанным с идеей мутационных рекомбинаций. Что имеется в виду? В некоторых источниках в процессе моделирования допускается, что в распоряжении эволюции имеется возможность рекомбинировать экзоны (белок-кодирующие участки геномов).
Почему этот вопрос так важен? Дело в том, что рекомбинация теоретически может давать гораздо более диверсифицированный локальный поиск, что, в принципе, должно повышать вероятность нахождения пиков функции эволюционным путем. Хорошо известен большой недостаток локального поиска: он стагнирует (застревает) в локальных оптимумах. Рекомбинация помогает поиску покидать локальные оптимумы. Это видно на моделях: точка, изображающая систему, застрявшую в локальном максимуме, может в результате рекомбинации покинуть локальный пик и переместиться относительно далеко от пика, в котором стагнирует поиск, с тем, чтобы продолжить работу уже в новой окрестности. Представьте себе, что кто-то прежде чем раздать карты, хорошо перетасует колоду. Вот здесь примерно то же самое.
Однако возможно ли это на практике? Насколько оправдано допущение моделей по использованию экзонных рекомбинаций? Насколько биологически (химически) допустимыми могут быть такие рекомбинации? Оказывается, с этим проблемы. По крайней мере, есть причины для серьёзных сомнений.
В двух указанных ниже статьях кратко приводятся возражения насчёт реальных возможностей экзонных рекомбинаций в контексте эволюционного поиска белковой функции:Белки - сложные макромолекулы, характеризующиеся структурой четырех порядков. Первичная структура - цепочка аминокислот - образуется валентными связями. Структуры высших порядков (хеликсы, мотивы и четвертичные структуры) образуются слабыми связями. Последовательность аминокислот в первичной структуре влияет на укладку белка в структуры высших порядков. Укладка определяет пространственную конфигурацию молекулы и, следовательно, ее химические свойства.
Википедия. Статья "Четвертичная структура". Кликабельно.
Смысл возражений против рекомбинации как средства понизить вероятностые барьеры для эволюционного поиска состоит в том, что из структурных единиц второго порядка (хеликсов) не получается простой экзонной рекомбинацией строить функциональные домены (структурные единицы третьего порядка). Химия процесса не позволяет рассматривать элементы вторичной структуры в качестве своеобразных нано-лего-кубиков, из которых было бы можно конструировать функциональные домены.
Иными словами, возражения сводятся к тому, что в распоряжении эволюции находится только неинформированное случайное блуждание по пространству геномов (uninformed random walk). Опять никаких эволюционных фокусов на практике не получается!
Таким образом, снова встает проблема стартовой функциональности: эволюция стартует при условии уже имеющейся популяции живых организмов (и, следовательно, функциональных протеомов). К слову, протеом современных простейших включает несколько сотен видов белков. Единственным практически осуществимым путём обеспечения сложной белковой функции (с учётом всех имеющихся ограничений на поиск, а также сложности функции) является интеллектуальная настройка, или дизайн.
Почему этот вопрос так важен? Дело в том, что рекомбинация теоретически может давать гораздо более диверсифицированный локальный поиск, что, в принципе, должно повышать вероятность нахождения пиков функции эволюционным путем. Хорошо известен большой недостаток локального поиска: он стагнирует (застревает) в локальных оптимумах. Рекомбинация помогает поиску покидать локальные оптимумы. Это видно на моделях: точка, изображающая систему, застрявшую в локальном максимуме, может в результате рекомбинации покинуть локальный пик и переместиться относительно далеко от пика, в котором стагнирует поиск, с тем, чтобы продолжить работу уже в новой окрестности. Представьте себе, что кто-то прежде чем раздать карты, хорошо перетасует колоду. Вот здесь примерно то же самое.
Однако возможно ли это на практике? Насколько оправдано допущение моделей по использованию экзонных рекомбинаций? Насколько биологически (химически) допустимыми могут быть такие рекомбинации? Оказывается, с этим проблемы. По крайней мере, есть причины для серьёзных сомнений.
В двух указанных ниже статьях кратко приводятся возражения насчёт реальных возможностей экзонных рекомбинаций в контексте эволюционного поиска белковой функции:Белки - сложные макромолекулы, характеризующиеся структурой четырех порядков. Первичная структура - цепочка аминокислот - образуется валентными связями. Структуры высших порядков (хеликсы, мотивы и четвертичные структуры) образуются слабыми связями. Последовательность аминокислот в первичной структуре влияет на укладку белка в структуры высших порядков. Укладка определяет пространственную конфигурацию молекулы и, следовательно, ее химические свойства.
Википедия. Статья "Четвертичная структура". Кликабельно.
Смысл возражений против рекомбинации как средства понизить вероятностые барьеры для эволюционного поиска состоит в том, что из структурных единиц второго порядка (хеликсов) не получается простой экзонной рекомбинацией строить функциональные домены (структурные единицы третьего порядка). Химия процесса не позволяет рассматривать элементы вторичной структуры в качестве своеобразных нано-лего-кубиков, из которых было бы можно конструировать функциональные домены.
Иными словами, возражения сводятся к тому, что в распоряжении эволюции находится только неинформированное случайное блуждание по пространству геномов (uninformed random walk). Опять никаких эволюционных фокусов на практике не получается!
Таким образом, снова встает проблема стартовой функциональности: эволюция стартует при условии уже имеющейся популяции живых организмов (и, следовательно, функциональных протеомов). К слову, протеом современных простейших включает несколько сотен видов белков. Единственным практически осуществимым путём обеспечения сложной белковой функции (с учётом всех имеющихся ограничений на поиск, а также сложности функции) является интеллектуальная настройка, или дизайн.