Метаболическое перепрограммирование и развитие рака (продолжение)
Интересно, что сопутствующие мутации в KRAS и STK11 также задействованы при PDAC, но механизмы отличаются от таковых при раке легких. В мышиных моделях PDAC эти мутации синергически активируют синтез серина и донора метила S-аденозил метионина, субстрата для метилирования ДНК (48). Это приводит к увеличению метилирования генома у модельных животных, что способствует росту опухоли.
Ингибирование серинового биосинтеза или ДНК-метилтрансфераз уменьшает рост опухоли в этих моделях.
Микроокружение опухоли также эволюционирует, поскольку клинически выраженные опухоли возникают из небольших предраковых состояний. Микросреда может создавать целый ряд внеклеточно-автономных факторов давления на раковые клетки, в том числе недостаток питательных веществ и кислорода, подкисление внеклеточного пространства и аберрантные клеточно-матричные и межклеточные взаимодействия (2, 49). Развитие опухоли требует, чтобы раковые клетки были способны вынести это давление и выработали механизмы для дальнейшего размножения. Управляемая онкогенами экспрессия переносчиков питательных веществ (24, 50), способность получать энергию из разнообразных источников питательных веществ - включая захваченные клеткой белки, переработанные органеллы и некротический мусор (51-54) - и метаболическая кооперация среди раковых клеток или между раковыми клетками и стромальными клетками ткани (55, 56), вероятно, способствуют улучшению состояния опухолевых клеток в стрессовом микроокружении.
Эти клеточно-автономные процессы и микроокружение не только влияют на метаболические различия между опухолями, но также вызывают локальную метаболическую гетерогенность внутри одной и той же опухоли. Развитие локализованных солидных опухолей у людей включает клональную экспансию клеток с дополнительными мутациями и разветвленным эволюционным ростом. В опухолях ccRCC секвенирование нескольких областей первичных опухолей выявило, что большинство соматически приобретенных мутаций присутствуют не во всех областях (57). Это приводит к локально отличающимся комбинациям мутаций с клеточно-автономными метаболическими эффектами, включая инициирующие мутации VHL с последующими клональными мутациями в генах mTOR, PTEN и других.
Влияние этих комбинаций на обмен веществ неизвестно. При раке легкого человека при введении пациентам 13C-глюкозы во время хирургической резекции их опухолей обнаруживается выраженная локальная метаболическая гетерогенность, несмотря на наличие мутаций в нескольких областях (58, 59). В этих опухолях локальные паттерны метаболизма питательных веществ и экспрессии метаболических генов коррелировали с локальными различиями в проникновении метки, что позволяет предположить, что микроокружение и генотип опухолевых клеток взаимодействуют для регуляции метаболизма. Нам нужны более эффективные методы оценки локальных метаболических проявлений при раке человека, потому что несогласованность метаболических уязвимостей в опухоли ограничит полезность метаболической терапии. Если уязвимость не обусловлена инициирующей мутацией и не является достаточно устойчивой, чтобы противостоять смягчающему воздействию последующих мутаций и факторов окружающей среды, она может не представлять полезную терапевтическую цель.
Метастатический рак
Смерть от рака определяется в основном метастазированием, а не локальным ростом опухоли в первоначальном месте. В отличие от метастатического рака, локализованные опухоли часто излечиваются с помощью хирургического вмешательства. Распространенные метастазы вызывают неврологические нарушения, дыхательную недостаточность, тромбоз и другие потенциально летальные осложнения.
Метастазирование требует, чтобы клетки управляли рядом биологических проблем, включая побег из первичной опухоли, выживание в кровообращении, колонизацию отдаленных органов и рост опухолей в этих отдаленных местах. Многие факторы способствуют метастазированию раковых клеток (60-63). Метастазирование также налагает метаболические потребности, отличные от тех, которые поддерживают рост клеток, и ингибирование этих активностей уменьшает распространение метастаз (Рис. 3).
Метастатический каскад начинается с выхода потенциально метастатических клеток из первичной опухоли. Инвазивное проникновение в кровь или лимфу включает деградацию внеклеточного матрикса (ECM), миграцию в сторону от первичной среды обитания клетки и отсутствие иммунного надзора. Считается, что метаболические факторы способствуют этим процессам, позволяя раковым клеткам приобретать клеточно-автономные свойства, связанные с повышенной инвазивностью, или изменяя микросреду. Конвергентным метаболическим фенотипом является выделение CO2, лактата и других органических кислот из метаболически активных раковых клеток; подкисление внеклеточного пространства; и стимуляция разрушения ECM (рис. 3). Это включает в себя уменьшение количества адгезионных контактов на раковых клетках, позволяя им отделяться от соседних клеток и стимулируя протеолитические ферменты, которые разрушают ECM (64).
Другие метаболические адаптации способствуют эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT), многофакторному клеточному состоянию, включающему потерю прикрепления и усиление миграционных возможностей.
Онкоген-зависимая активация уридин-5'-дифосфат (UDP) -глюкозо-6-дегидрогеназы (UGDH) истощает UDP-глюкозу, что приводит к усилению экспрессии SNAIL - фактора транскрипции, который способствует мезенхимным свойствам - и увеличению миграции и метастазирования у мышей (65). Экспрессия аспарагинсинтетазы (Asns), которая превращает аспартат в условно незаменимую аминокислоту аспарагин, способствует инвазивности и метастазированию клеток рака молочной железы, поддерживая EMT, поскольку EMT-ассоциированные белки имеют непропорционально высокое содержание аспарагина. Подавление Asns или системное истощение аспарагина уменьшает метастазирование в легкие в этих моделях (66).
Метаболический стресс в микроокружении первичной опухоли также может влиять на метастазирование. Гипоксические области внутри опухолей предвещают повышенный риск метастазирования, а транскрипционные программы запускаемые белками HIF-1 и HIF-2 позволяют гипоксическим клеткам рака молочной железы проникать в сосуды и метастазировать (67, 68).
Считается, что быстрое потребление питательных веществ раковыми клетками приводит к истощению запасов топлива, таких как глюкоза и глютамин, необходимых для иммунных клеток, что приводит к неоптимальной среде для иммунного надзора и, возможно, к увеличению вероятности выживания инвазивных раковых клеток [rev. (69)].
Даже небольшие опухоли выбрасывают раковые клетки в кровообращение, но только небольшая часть этих клеток (0,01%) способна образовывать метастатические поражения (70-73). Это означает, что основные узкие места в метастазировании возникают после побега из первичной опухоли. Антиоксидантные реакции после потери исходного местонахождения способствуют метастазированию (Рис. 3). В культивируемых эпителиальных клетках молочной железы открепление от матрикса вызывает окислительный стресс и приводит к гибели клеток, если стресс не может быть уменьшен путем продуцирования восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH) в пентозофосфатном пути. Этот путь обеспечивает восстановливающие эквиваленты для регенерации АФК-детоксифицирующих метаболитов, таких как глутатион (74). Окислительно-восстановительный переносчик, обеспечивающий поступление NADPH из цитозоля в митохондрии, необходим для максимального роста раковых клеток после потери прикрепления монослоя в культуре (75). In vivo окислительная среда кровотока делает антиоксидантную защиту основным фактором эффективности метастазирования.
Подавление окислительного стресса с помощью системных антиоксидантов или внутриклеточная активация антиоксидантных путей способствует метастазированию в ксенотрансплантатах меланомы, полученных от пациентов (76), и в генетически модифицированной мышиной моделях меланомы (77), рака молочной железы (78) и рака легких (79-81). Однако не все опухолевые клетки подвержены окислительному стрессу, и АФК могут способствовать метастазированию в некоторых моделях (82-84).
Точная роль АФК [активные формы кислорода, свободные радикалы] может зависеть от стадии и типа рака (85).
Колонизация отдаленных органов - еще одно узкое место в метастазировании (Рис. 3) (70, 86-89).
Колонизация включает выживание клеток в дремлющих микрометастатических образованиях и, в конечном итоге, реактивацию роста, что приводит к клинически выраженным макрометастазам (90, 91). Склонность органа к развитию метастатических поражений является переменной, при этом печень, легкие, мозг и кости являются важными метастатическими участками во многих случаях рака (92). Некоторые первичные раковые заболевания имеют тенденцию метастазировать в определенные органы, это называется органотропизмом. Доступность отдаленного органа от первичного участка с помощью лимфатической системы и кровотока помогает определить, какая среда наиболее подвержена метастазированию, но также способствует гармония между метаболическими потребностями раковой клетки и средой органа.
Обилие пирувата в интерстициальной жидкости легких у мышей способствует синтезу а-кетоглутарата клеток рака молочной железы, который стимулирует сшивание коллагена а-кетоглутарат-зависимым ферментом пролил-4-гидроксилазой (93). Чрезмерное сшивание коллагена в ECM улучшает способность легких поддерживать метастазирование рака молочной железы. Метастатические раковые клетки яичников предпочитают жирные кислоты другим видам топлива, возможно, обосновывая, почему они часто метастазируют в богатую липидами сальниковую жировую подушку. У мышей предотвращение переноса жирных кислот из соседних адипоцитов в клетки карциномы яичника снижает рост метастазов (94). Окисление жирных кислот также поддерживает колонизацию лимфатических узлов некоторыми раковыми клетками (95). В этих моделях биоактивные желчные кислоты в лимфатическом узле стимулируют окисление жирных кислот посредством перепрограммирования транскрипции с помощью Yap, а ингибирование Yap или окисления жирных кислот уменьшает метастазирование лимфатических узлов. Точно так же тройной негативный рак молочной железы зависит от окисления жирных кислот для поддержания аберрантной активности Src, который способствует метастазированию (96).
Метаболическая гетерогенность раковых клеток в первичной опухоли может регулировать как общую метастатическую эффективность, так и органотропизм. Субпопуляция клеток от оральной карциномы человека активирует транспортер липидов CD36, который импортирует жирные кислоты для окисления. Экспрессия CD36 необходима и достаточна для того, чтобы эти клетки вызывали метастазы в лимфатических узлах с высокой эффективностью (97). В модели рака молочной железы у мышей раковые клетки проявляют гетерогенные метаболические свойства, которые влияют на сайт метастазирования, при этом метастазы в печень требуют Hif-1-мишени пируватдегидрогеназы-киназы-1 (Pdk1), которая способствует адаптации к гипоксии (98). При человеческой меланоме метастазы в мозг обладают набором активных генов, связанных с окислительным фосфорилированием в митохондриях (OXPHOS), и ингибирование OXPHOS на мышиной модели снижает метастазы в мозг, но не в легкие (99). Эти данные указывают на то, что специфические метаболические адаптации способствуют органотропизму при меланоме. Также при меланоме экспрессия монокарбоксилатного транспортера-1 (MCT1) определяет субпопуляцию клеток с высокой метастатической эффективностью. В полученных от пациента ксенотрансплантатах и сингенных моделях MCT1-зависимый транспорт лактата позволяет клеткам меланомы поддерживать внутриклеточный pH и окислительно-восстановительный коэффициент, которые поддерживают пентозофосфатный путь и смягчают окислительный стресс (100).
Период покоя между прибытием метастатических клеток в отдаленный орган и появлением макрометастаза сильно различается.
Метастазы глиобластомы в легкое наблюдались только тогда, когда легкие умершего донора были трансплантированы пациенту с ослабленным иммунитетом, что свидетельствует о неопределенном периоде покоя у иммунокомпетентных хозяев (101). Как раковые клетки выживают во время длительного покоя, не полностью охарактеризовано. Когда селекция in vivo использовалась для идентификации компетентных по латентности раковых клеток, эти опухоли проявляли состояние покоя, напоминающее стволовые клетки или клетки-предшественники (102).
На мышиной модели рака поджелудочной железы при удалении онкогенного гена Kras из сформировавшихся опухолей обнаружена фракция клеток, которые выживают и в конечном итоге размножаются. Эти спящие клетки демонстрируют усиленный OXPHOS по сравнению с KRas-экспрессирующими клетками, и ингибирование OXPHOS снижает рецидив опухоли (103). Хотя эта модель не оценивала метастазирование, она предполагает изменение метаболических зависимостей во время покоя.
Как только дремлющие клетки начинают делиться, предположительно активируются анаболические пути, включающие ассимиляцию биомассы, чтобы поддержать развитие до макрометастаза (Fig. 3). Будет интересно определить, отличается ли метаболическая сеть, стимулирующая рост, при макрометастазах от первичной опухоли.
Таргетирование метаболических особенностей
Классически считалось, что опухоли содержат общие, внутренне присущие метаболические уязвимости. Но до сих пор эта идея не привела к многочисленным метаболическим методам лечения с широкой и предсказуемой эффективностью при раке человека. Рассмотренные выше выводы указывают на то, что метаболизм раковых клеток является гибким и разнородным, реагирует на сигналы, которые развиваются во время прогрессирования рака, и мешает усилиям по достижению фиксированных особенностей. Как тогда мы должны определять приоритеты потенциальных метаболических особенностей для дальнейшего изучения и разработки новых методов лечения?
Редкая, но важная возможность для вмешательства включает генетически определенные метаболические изменения, которые вносят механический вклад в трансформацию. Наиболее простыми примерами являются мутации в метаболических ферментах, которые перманентно изменяют клеточный метаболизм и способствуют появлению признаков злокачественности.
В настоящее время мутации IDH1 и IDH2 в ОМЛ лучше всего иллюстрируют эту парадигму. Инициирующие мутации любого из этих генов вызывают клеточно-оавтономную и постоянную зависимость от возникающего метаболического изменения (накопление D-2HG). Это привлекательные возможности для терапевтического нацеливания. Клиническая эффективность мутантных ингибиторов IDH1 и -2 была продемонстрирована у пациентов с ОМЛ, в настоящее время проводятся клинические испытания солидных опухолей. В дополнение к своим эпигенетическим эффектам D-2HG ингибирует ферменты из канонической метаболической сети (104). Такие ферменты включают трансаминазы, которые продуцируют глутамат для биосинтеза глутатиона, делая IDH-мутантные глиомы восприимчивыми к лечению, которое истощает глутамат и усиливает окислительный стресс (105). Это может обеспечить терапевтические возможности для опухолей, мутантных по IDH1 и IDH2, помимо ингибирования мутантной IDH.
Мутации FH и SDH также создают инициирующие метаболические нарушения. Эти мутации вызывают постоянную реструктуризацию цикла Кребса и приводят к многочисленным метаболическим особенностям в доклинических моделях (106-108). Они также вызывают неинтуитивные особенности, которые могут предоставить возможности для клинического вмешательства. В дополнение к их роли в цикле трикарбоновых кислот, высокие уровни сукцината и фумарата в раках с дефицитом SDH и FH ухудшают гомологичную рекомбинационную репарацию ДНК (109). Этот путь репарации требует a-кетоглутарат-зависимых гистоновых деметилаз KDM4A и KDM4B. Как и D-2HG, сукцинат и фумарат в высоких концентрациях ингибируют а-кетоглутарат-зависимые ферменты, включая KDM4A и KDM4B. Неэффективное восстановление ДНК в раковых клетках, в которых отсутствуют FH и SDH, делает их чувствительными к лекарствам, которые блокируют восстановление ДНК.
Новые клинические возможности могут также возникнуть в результате изучения роли метаболического перепрограммирования в резистентном состоянии. Приобретенная резистентность к терапии является основным фактором, приводящим к смертности от рака, и метаболические изменения могут способствовать резистентности к терапии. Один пример включает устойчивые к лекарственным средствам персистирующие клетки, которые выживают при цитотоксической терапии с помощью обратимых немутационных механизмов. В различных цитотоксических методах лечения и при различных типах рака это устойчивое состояние обусловливает зависимость от глутатионпероксидазы 4 (GPX4), гидропероксидазы липидов. Ингибирование GPX4 вызывает перекисное окисление липидов и гибель в персистирующих клетках и снижает рецидив опухолей, устойчивых к цитотоксической терапии (110).
В некоторых случаях метаболические взаимодействия между раковыми клетками и микроокружением способствуют устойчивости к терапии. Метаболические свойства немелкоклеточного рака легкого могут перепрограммировать стромальные клетки, вызывая устойчивость к ингибиторам EGFR (111). Экспорт лактата раковыми клетками побуждает соседние фибробласты секретировать фактор роста гепатоцитов, который активирует рецепторную тирозинкиназу c-MET на раковых клетках. Следовательно, раковые клетки поддерживают онкогенную передачу сигналов даже в присутствии ингибиторов EGFR (111). Клетки PDAC также кооптируют микросреду, чтобы способствовать лекарственной устойчивости. PDAC-индуцированная поляризация макрофагов заставляет макрофаги высвобождать дезоксицитидин, который конкурентно ингибирует химиотерапевтическим агентом гемцитабином и снижает его терапевтическую эффективность (112).
Некоторые лекарства вызывают системные метаболические эффекты, которые осложняют терапевтические реакции.
Ингибиторы PI3K подавляют поглощение глюкозы мышцами и другими тканями, что приводит к повышенному выделению глюкозы в крови и панкреатического инсулина после приема препарата. Всплеск инсулина реактивирует передачу сигналов PI3K в опухоли, ограничивая эффективность ингибиторов PI3K в отношении роста опухоли. Содержание мышей на низкоуглеводной, кетогенной диете притупляет гипергликемию и высвобождение инсулина, которые сопровождают ингибирование PI3K, и это повышает эффективность ингибиторов PI3K в отношении роста опухоли (113).
Повторяющейся темой в исследованиях развития рака является повышенная зависимость раковых клеток от OXPHOS на поздних стадиях заболевания. Как обсуждалось выше, мышиные клетки PDAC, подвергнутые длительной отмене онкогенного Kras in vivo, нуждаются в OXPHOS для выхода из покоя (103). При хроническом лимфолейкозе приобретенная резистентность к венетоклаксу - ингибитору антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2) - связана с увеличением митохондриальной массы и увеличением OXPHOS (114).
Ингибирование OXPHOS повышает чувствительность к венетоклаксу в культуре и in vivo. OXPHOS также способствует устойчивости к антиметаболитному цитарабину на мышиной модели AML (115).
Клетки, сохраняющиеся после обработки цитарабином, и ранее существующие клетки с врожденной устойчивостью к цитарабину, оба демонстрировали усиление OXPHOS.
Обработка цитарабином у мышей, несущих ОМЛ, избавляет клетки с высоким уровнем OXPHOS, а резистентные к цитарабину клетки чувствительны к ингибиторам OXPHOS (115). Неясно, почему клетки приобретают повышенную зависимость от OXPHOS во время развития рака и является ли основной механизм одинаковым во всех контекстах. Тем не менее, эта форма метаболического перепрограммирования заслуживает дальнейшего изучения, поскольку его появление в различных доклинических моделях подразумевает степень обобщения, а также потому, что ингибитор OXPHOS с высокой эффективностью в мышиных моделях в настоящее время находится в фазе 1 клинических испытаний (116).
Является ли терапевтическое окно для ингибиторов OXPHOS достаточно широким, учитывая, что этот путь так важен во многих других тканях? Это открытый вопрос. Недавно описанные ингибиторы OXPHOS проявляют повышенную токсичность в отношении культивируемых раковых клеток по сравнению с нетрансформированными клетками или другими раковыми клетками с метаболическими свойствами, которые позволяют им компенсировать нарушение OXPHOS (116,117).
Отрадно, что эти агенты также подавляют рост чувствительных опухолей у мышей, используя дозы, которые хорошо переносятся в течение короткого периода времени. В настоящее время мы не знаем, можно ли поддерживать дозировку у крупных животных и людей, чтобы вызвать длительные терапевтические реакции без токсичности, ограничивающей дозу, в сердце, мышцах, мозге и других окислительных органах.
Подобные проблемы возникают с другими перепрограммированными путями, большинство из которых не ограничиваются опухолями. Глютаминовая зависимость является общей чертой культивируемых раковых клеток, и в ранних попытках нацеливания на этот путь in vivo использовался аналог глутамина 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин (DON). За счет подавления множества ферментов, которые используют глютамин в качестве субстрата, DON убивает раковые клетки, но неприемлемо токсичен для желудочно-кишечного тракта и других тканей, ограничивая его клиническое применение. Но недавний аналог DON, JHU083, является пролекарством, которое активируется в микроокружении опухоли, улучшая терапевтическое окно (118). На моделях сингенных мышей этот препарат заметно ухудшает потребление глютамина раковыми клетками, подавляя рост раковых клеток и увеличивая доступность глютамина и других питательных веществ для Т-клеток в микроокружении опухоли. Это создает надежный противоопухолевый иммунитет, который приводит к регрессии опухоли.
Связанная с этим проблема в продвижении перспективных методов метаболической терапии в клиническую практику заключается в выявлении пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от препарата. Метаболическая гетерогенность опухолей делает это трудным, даже если имеются специфические, сильнодействующие и хорошо переносимые ингибиторы. Биомаркеры, лучше предсказывающие терапевтические реакции, крайне необходимы, и достижения в метаболическом фенотипировании интактных опухолей предполагают несколько путей продвижения вперед (119).
Во-первых, накопление 2-HG в опухолях, мутантных по IDH1 и IDH2, является редким примером, в котором метаболит напрямую сообщает об онкогенном факторе и потенциальной терапии (Рис. 4). Протонная магнитно-резонансная спектроскопия может неинвазивно отслеживать содержание 2-HG в глиомах с мутацией IDH, прогнозируя как прогрессирование заболевания, так и ответ на терапию с помощью длительных измерений 2-HG (120). Опухоли с обнаруживаемым 2-HG при постановке диагноза могут быть стратифицированы для получения ингибиторов мутантной IDH в клинических испытаниях.
Однако в большинстве метаболических методов лечения отсутствуют биомаркеры, и традиционные молекулярные анализы, такие как секвенирование ДНК и РНК, обычно оказываются недостаточными заменителями метаболизма. Но метаболические метки могут оценить метаболизм опухоли in situ (Рис. 4). Метки 13C позволяют отслеживать судьбу питательных веществ, например, глюкозы и лактата, сообщая о метаболических путях в интактных опухолях. Внутривенное введение 13C-лактата пациентам с немелкоклеточным раком легких и мышам несущим пересаженные от пациентов меланомы, выявило опухоли с предрасположенностью к метастазированию в будущем, что требовало MCT1-зависимого транспорта лактата у мышей (58 100). Метки, помеченные 13C, также можно визуализировать с помощью гиперполяризованной магнитно-резонансной томографии (МРТ), что позволяет проводить неинвазивное наблюдение за такими действиями, как перенос гиперполяризованного 13C между пируватом и лактатом (121). При раке предстательной железы человека степень опухоли коррелирует с экспрессией MCT1 и визуализацией 13C-лактата после инъекции гиперполяризованного 13C-пирувата (122).
Ингибиторы MCT1 находятся в клинической разработке, и эти исследования предлагают способы выявления пациентов, которые могли бы извлечь из них пользу.
Наконец, новые ПЭТ-зонды сообщают об аспектах метаболизма опухоли, которые имеют отношение к экспериментальной терапии. Хотя 18FDG широко использовался в клинической онкологии в течение 40 лет, он не использовался для прогнозирования реакции на специфическую метаболическую терапию. Новый зонд, 4- [18F] фторбензил-трифенилфосфоний (18F-BnTP), накапливается в опухолях пропорционально их зависимости от OXPHOS (123). На мышиных моделях рака легких 18F-BnTP визуализация предсказывает чувствительность к ингибированию OXPHOS, независимо от того, поглощают ли опухоли 18FDG. ПЭТ зонды, выявляющие поглощение глютамина, были недавно оценены при раке человека, и это актуально в связи с продолжающимися клиническими испытаниями ингибиторов глутаминазы (124).
В опухолях, которые используют глутаминазу для превращения глютамина в глутамат, ингибирование глутаминазы должно истощать глутамат и увеличивать пул глютамина. На мышиной модели рака молочной железы оба эти изменения были обнаружены с использованием ПЭТ и других методов после острого периода ингибирования глутаминазы (125, 126).
Заключение
Современые работы в области метаболизма рака были сосредоточена на оценке метаболических фенотипов в естественном микроокружении у людей и мышей. Это привело к большей оценке метаболической гетерогенности среди опухолей, расширив область метаболических зависимостей за пределы классических путей, которые доминируют в метаболизме в культуре клеток. Данные также указывают на то, что метаболические фенотипы развиваются по мере развития рака, и появляются новые зависимости в контексте резистентности к терапии и метастазирования. Будущие исследования должны продолжить изучение этих возникающих уязвимостей и разработать способы нацеливания их на терапию. Это потребует использования экспериментальных моделей, которые позволят исследователям изолировать и манипулировать важнейшими клеточными подмножествами, такими как спящие персистирующие клетки и клетки в ключевых точках метастатического каскада. Мы также ожидаем дальнейших достижений в методах оценки и количественной оценки метаболических фенотипов при раке человека in vivo, включая метаболомику, исследования с отслеживанием изотопов и метаболическую визуализацию. Эти усилия могут в конечном итоге позволить клиническим онкологам адаптировать терапевтические стратегии путем сопоставления лечения с метаболизмом опухоли конкретного пациента.