Метаболическое перепрограммирование и развитие рака (начало)
Брэндон Фобер, Эшли Солмонсон, Ральф Дж. Деберардинис
https://science.sciencemag.org/content/368/6487/eaaw5473
ПРЕДПОСЫЛКИ: То, что метаболическое перепрограммирование является отличительной чертой злокачественной опухоли, впервые признанно столетие назад. В некоторых случаях, перепрограммированные метаболические эффекты могут быть использованы для диагностики, мониторинга и лечения рака. Стереотипная метаболическая активность в культивируемых раковых клетках, в частности, аэробный гликолиз, катаболизм глютамина, макромолекулярный синтез и окислительно-восстановительный гомеостаз - поддерживают условия экспоненциального роста и распространения [опухоли]. Эти пути находятся под клеточно-автономным контролем онкогенными сигнальными и транскрипционными сетями. Это породило широко распространенное мнение о том, что основной набор фиксированных метаболических зависимостей окажется отличной терапевтической мишенью для различных типов рака.
Несколько ингибиторов метаболизма, предназначенных для этих путей, прошли клинические испытания.
ПРЕИМУЩЕСТВА: Прошедшее десятилетие принесло много нового в нашем понимании того, почему в опухолях развиваются метаболические фенотипы, которые отличаются от соседних незлокачественных тканей, и когда эти фенотипы имеют действенную терапевтическую уязвимость. Механистическое понимание того, как онкогенотип определяет метаболические отличительные черты, носит взрывной характер, чему способствует постоянно растущее использование передовых аналитических методов для детальной характеристики метаболизма опухоли. Это привело к замечательному открытию нескольких метаболических свойств, которые могут непосредственно способствовать возникновению опухоли, включая накопление D-2-гидроксиглутарата в опухолях с мутациями в изоцитратдегидрогеназе 1 и -2. Другие достижения продемонстрировали исключительную степень метаболической гетерогенности среди опухолей человека и, в некоторых случаях, даже в пределах отдельных областей одной и той же опухоли. Эта неоднородность является результатом сложного набора факторов, в том числе процессов, присущих и раковой клетке. Многие из этих исследований выявили многообещающие селективные метаболические уязвимости в экспериментальных моделях. Тем не менее, они ставят под сомнение классическую парадигму конвергентных, управляемых онкогенами свойств среди гистологически и генетически различных опухолей. Еще более существенно то, что становится все более очевидным, что метаболические фенотипы и уязвимости развиваются по мере того, как опухоли переходят от предраковых состояний к локально инвазивным опухолям и метастазирующему раку. Микроэкологические и генетические факторы, по-видимому, оказывают избирательное воздействие, которое управляет клональной эволюцией в опухолях, и это может создавать или устранять метаболические свойства, одновременно способствуя прогрессированию рака. Например, во время метастазирования несколько исследований демонстрируют, что раковые клетки должны активировать механизмы, чтобы противостоять окислительному стрессу, или же эти клетки погибнут в окислительной среде кровотока. Основная тема, возникшая в результате недавних исследований, заключается в том, что пути, стимулирующие рост локализованных еще не подвергавшихся лечению опухолей, отличаются и в некоторых случаях не имеют отношения к действиям, способствующим смертности через метастазирование и устойчивость к терапии.
ПЕРСПЕКТИВЫ. Появляющийся взгляд на метаболизм рака заключается в том, что он является гибким и контекст-специфичным, с небольшим количеством фиксированных, общих свойств.
Понимание того, как перепрограммированный метаболизм поддерживает рост опухоли и определение того, какие перепрограммированные действия наиболее актуальны для терапии, требует более сложного представления о том, как метаболические фенотипы развиваются по мере прогрессирования рака. Современные модели на животных, которые повторяют знаковые события в развитии рака у человека, будут способствовать выявлению наиболее важных метаболических уязвимостей.
Эти исследования на животных должны дополняться усилиями по оценке метаболизма непосредственно в опухолях человека с помощью метаболомики, меток метаболических изотопов и передовых методов метаболической визуализации. Важно, чтобы совместные, междисциплинарные исследования были выполнены для трансляции результатов, полученных на животных моделях, на пациентов и раковых опухолей человека на мышиные модели для механистических исследований и проверки гипотез. В идеале, работа в этом направлении позволит создать эффективные способы выявления прогностических аспектов метаболического поведения в опухолях человека, что поможет в разработке клинических испытаний и стратификации пациентов для получения наиболее эффективных методов лечения. Эти усилия в течение следующего десятилетия должны дать более детальный, но в конечном итоге более актуальный и терапевтически действенный взгляд на метаболизм рака.
Метаболическое перепрограммирование является отличительным свойством злокачественности. По мере того как наше понимание сложности биологии опухоли возрастает, растет и понимание сложности метаболизма опухоли. Метаболическая гетерогенность опухолей человека представляет собой проблему для разработки методов лечения, использующих метаболические уязвимости. Недавняя работа также демонстрирует, что метаболические свойства и предпочтения опухоли изменяются во время прогрессирования рака. Это создает различные наборы уязвимостей между первичными опухолями и метастатическим раком даже у одного и того же пациента или экспериментальной модели. В этом обзоре мы рассматриваем появляющиеся концепции о метаболическом перепрограммировании при раке, уделяя особое внимание тому, почему метаболические свойства развиваются во время прогрессирования рака и как эту информацию можно использовать для разработки более эффективных терапевтических стратегий.
Клеточный метаболизм - это гибкая сеть, которая позволяет тканям удовлетворять потребности в поддержании постоянства параметров и росте. При раке злокачественные клетки приобретают метаболическую адаптацию в ответ на различные внешние и клеточные сигналы (Рис. 1). Некоторые из этих адаптаций инициируют процесс трансформации, а некоторые способствуют росту злокачественных клеток и делают их восприимчивыми к ингибиторам ключевых путей. Исторически большинство исследований метаболизма рака фокусировалось на фенотипах, наблюдаемых в клинически обнаруживаемых опухолях, или на экспериментальных моделях, полученных на их основе. Поэтому термины «метаболизм рака» и «метаболическое перепрограммирование» обычно используются для обозначения общего набора путей, наблюдаемых в быстро растущих опухолях или раковых клетках. Эффект Варбурга, предпочтение раковыми клетками гликолиза и секреция лактата даже в присутствии кислорода, является примером метаболических свойств, находящихся под клеточно-автономным контролем онкогенов во многих пролиферирующих раковых клетках и опухолях (1). Терапевтические возможности могут возникнуть, если у раковых клеток развивается фиксированная зависимость от эффекта Варбурга или других консервативных путей, в то время как незлокачественные клетки приспосабливаются к подавлению этих путей.
Новые идеи, вытекающие из передовых методов метаболического анализа и большего внимания к метаболизму опухоли in vivo [в живом организме, а не в пробирке] предполагают, что необходим более детальный взгляд на метаболическое перепрограммирование. Во-первых, опухолевые клетки требуют многих из тех же путей и адаптаций, которые доступны для незлокачественных тканей, что указывает на то, что лишь немногие метаболические свойства действительно присущи лишь опухолям. Во-вторых, когда подходы, используемые для оценки метаболических фенотипов, стали более информативными, стало ясно, что опухоли человека метаболически разнородны. В результате метаболические особенности и свойства являются селективными, а не однородными по всем видам рака (2). Это согласуется с различной эффективностью терапии, направленной на, по-видимому, универсальные метаболические свойства в раковых клетках, включая анти-фолаты и другие агенты.
В-третьих, что наиболее важно для данного Обзора, метаболические фенотипы и зависимости развиваются по мере того, как рак прогрессирует от предраковых состояний до локализованных, клинически очевидных злокачественных новообразований и метастатического рака. Понимание метаболизма рака и определение свойств требует сложного представления о том, как метаболические фенотипы развиваются с течением времени. По-прежнему важно определить, какие метаболические активности позволяют клеткам максимизировать рост и пролиферацию и как такие действия становятся хронически активированными при раке. Тем не менее, появляется новое мнение, что метаболизм рака является гибким и специфичным для контекста, и некоторые из наиболее многообещающих терапевтических целей отличаются от путей, которые поддерживают рост клеток в лабораторной культуре клеток или локальных агрессивных опухолей. В этом обзоре основное внимание уделяется недавним концептуальным достижениям в метаболической основе прогрессирования опухоли с особым вниманием к тому, как развивающиеся метаболические зависимости связаны с терапевтическими возможностями.
Предраковые состояния
Орган-специфические метаболические фенотипы в незлокачественных тканях возникают в результате комплексного воздействия внутренних и внешних факторов клетки.
К ним относятся эпигенетически регулируемая активность генов, клеточный состав, структура ткани и, в некоторых случаях, микробные популяции, каждая из которых варьируется от ткани к ткани (Рис. 1). Метаболические нарушения вызывают тканеспецифические реакции, которые поддерживают общий гомеостаз. Например, стресс от голодания у млекопитающих вызывает липолиз в жировой ткани, кетогенез в печени и потребление кетонов в мозге и других органах.
Понимание тканеспецифических метаболических фенотипов является важной основой для понимания метаболизма рака.
Начальные стадии онкогенеза происходят в пределах метаболических ограничений нетронутой ткани, которые в противном случае могут быть не нарушены.
Это объясняет два наблюдения, связанных с метаболической гетерогенностью при раке. Во-первых, хотя опухоли легко выявляются по признакам профилю активности генов, они сохраняют транскриптомные особенности родительской ткани, так что опухоли, возникающие в одном и том же органе, более похожи друг на друга, чем опухоли, возникающие в разных органах. Исследование, которое классифицировало тысячи человеческих опухолей, показало, что ткань происхождения была основным фактором, определяющим метилирование ДНК и профили активности генов (3). Сигнатуры активности генов, сфокусированные на метаболической сети, также имеют большее сходство с тканью происхождения, чем с опухолями из разных органов (4). Во-вторых, хотя разные онкогены по-разному перепрограммируют метаболизм, ткань, в которой экспрессируется онкоген, влияет на выполнение метаболического перепрограммирования. Отличным примером является экспрессия человеческого онкогена MYC у мышей (5).
Трансгенный MYC вызывает метаболические изменения как в опухолях печени, так и в опухолях легких, но активирует распад глютамина в опухолях легких и синтез глютамина в опухолях печени. Следовательно, классификация опухолей в соответствии с онкогенным фактором, а не тканью происхождения, может скрывать метаболические различия, обусловленные исходным метаболическим состоянием ткани.
Ткань происхождения и контекст развития также определяет, приводят ли потенциально трансформирующие мутации к возникновению рака (6). Семейные раковые синдромы служат примером этого явления. При этих заболеваниях пациенты наследуют мутации половых клеток родителей в опухолевых супрессорах и развивают рак, тогда как другой аллель гена теряется в результате мутации, делеции или подавления. В случае классического гена-супрессора опухолей TP53 мутации зародышевой линии приводят к несколько иному распределению рака в тканях, чем спорадические раковые мутанты TP53 у пациентов, у которых отсутствуют мутации зародышевой линии (7).
Это говорит о том, что последствия мутации TP53 зависят от контекста развития.
Некоторые метаболические ферменты являются опухолевыми супрессорами, что означает, что у пациентов, которые наследуют один мутантный аллель, развивается рак, тогда как другой аллель теряется в восприимчивой клетке. Но только небольшое подмножество клеток восприимчивы. Несмотря на повсеместную активность метаболического фермента сукцинатдегидрогеназы (SDH), мутации зародышевой линии в субъединицах этого комплекса вызывают рак только в нескольких местах, включая нейроэндокринные ткани (параганглиома), надпочечник (феохромоцитома), желудок и тонкую кишку (стромальные опухоли желудочно-кишечный тракта) (8-10). Точно так же мутации зародышевой линии в активном во множестве тканей ферменте фумаратгидратазе (FH) вызывают наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак, семейный синдром маточных и кожных лейомиом и рак почки, без предрасположенности к более распространенным опухолям (11). Другие виды рака возникают из-за врожденных нарушений метаболизма, при которых двуаллельные мутации зародышевой линии в метаболических ферментах вызывают широко распространенный сбой метаболического гомеостаза, но рак ограничен подмножеством тканей, специфичных для каждого фермента (12).
Основа такой деликатной тканевой специфичности при этих синдромах неизвестна. Одна возможность состоит в том, что молекулярная иерархия, необходимая для мутаций в метаболических ферментах, приводящих к злокачественности, является тканеспецифичной. То есть некоторые ткани могут вызывать адаптивные реакции, чтобы ограничить инициацию опухоли, или, возможно, только несколько типов клеток реагируют на метаболическое нарушение, становясь трансформированными. Альтернативой является то, что большинство клеток просто не могут выдержать такие нарушения и реагируют, подвергаясь клеточному старению или гибели клеток вместо трансформации. Эти редкие семейные раковые синдромы важны, потому что они дают возможность узнать о тканеспецифических механизмах, с помощью которых клетки реагируют на генетически предопределенные метаболические дефекты, и почему эти реакции включают инициацию опухоли в определенном контексте.
Концепция метаболического перепрограммирования как признака рака согласуется с идеей, что мутации, ответственные за инициацию рака, позволяют клеткам в зарождающихся опухолях приобретать метаболические свойства, которые поддерживают выживание клеток, уклонение от иммунного надзора и чрезмерный рост. Эта концепция хорошо известна для классических онкогенных факторов (таких как MYC, KRAS и др.), которые обладают способностью регулировать метаболизм клеточно-автономным способом. Но неясно, необходимы ли такие мутации для определения метаболических свойств, которые поддерживают инициацию опухоли. В некоторых опухолях отсутствуют рецидивирующие мутации в канонических опухолевых супрессорах и онкогенах, но они все еще обладают стереотипными метаболическими свойствами, которые отличают их от незлокачественных тканей. Прозрачная папиллярная почечно-клеточная карцинома (CCPAP), обычно вялотекущая опухоль почки, является одним из примеров (13). Эти опухоли имеют признаки метаболомики, которые предполагают окислительный стресс, подавленный окислительный метаболизм и истощение митохондриальной ДНК и РНК. Тем не менее, детальный молекулярный анализ выявил низкую геномную нагрузку точечных мутаций и вариантов числа копий, отсутствие повторяющихся несинонимичных мутаций и паттерн метилирования ДНК, напоминающий незлокачественную почку. Возможно, опухоли CCPAP содержат инициирующую мутацию, которую еще предстоит обнаружить, или, возможно, эта мутация теряется до того, как опухоль станет клинически обнаруживаемой. Но другая возможность заключается в том, что лежащие в основе метаболического возмущения фенокопии влияют на классические мутации.
Например, хроническая митохондриальная дисфункция в CCPAP может привести к фенокопийной потере гена VHL, наиболее часто мутированного супрессора опухолей при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме (ccRCC). Накопление метаболитов в условиях дисфункциональных митохондрий может ингибировать VHL-зависимую деградацию субъединиц индуцируемого гипоксией фактора a (HIF-a), создавая псевдогипоксическое состояние, которое имитирует потерю VHL (14).
Характеристика метаболических аномалий при предраковых заболеваниях является сложной задачей. Во-первых, эти опухоли обычно избегают клинического внимания, поэтому литература об их метаболизме ограничена; может также быть предвзятость в отношении исследований, в которых не наблюдается отличий от родительской ткани. Во-вторых, системный метаболизм влияет на риск развития рака и, возможно, метаболизм предраковых заболеваний (Рис. 1). Во многих эпидемиологических исследованиях сообщается о связи между ожирением и раком, а большой проспективный анализ, в котором приняли участие более 900 000 американцев, обнаружил более чем 50-процентное увеличение смертности от рака у пациентов с самым высоким индексом массы тела (15, 16). Механизмы, связывающие рак с ожирением, диабетом и другими нарушениями обмена веществ, являются многофакторными. Но поскольку эти заболевания влияют на обмен веществ во всем организме, то при предраковых поражениях трудно распознать конкретные пути, способствующие развитию рака.
Несмотря на эти проблемы, сообщалось о нескольких механизмах. Диабет увеличивает частоту вариантов гена KRAS в поджелудочной железе человека, возможно, из-за влияния хронической гипергликемии на баланс нуклеотидов (17). Кроме того, диеты с высоким содержанием насыщенных жиров усиливают активность гена MYC при раке предстательной железы человека и мыши, усиливая деление клеток (18).
Есть также несколько примеров специфических метаболических изменений при предраковых состояниях относительно родительских тканей. У мышей метаболическое перепрограммирование в ответ на онкогенные KRas в ацинарных клетках поджелудочной железы способствует ацинарно-протоковой метаплазии (ADM), предшественнику аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) (19).
Онкогенные варианты гена KRas увеличивают уровни ацетилкофермента A (CoA) и активных форм кислорода (ROS) до развития ADM, и подавление этих метаболических изменений блокирует ADM (19, 20). Другие исследования на людях и мышах сообщают о метаболических изменениях в предраковых полипах толстой кишки, некоторые из которых сохраняются при аденокарциномах (21, 22). Метаболическое перепрограммирование предшествует раку печени у мышей с активностью гена MYC в гепатоцитах (23). На ранней стадии предракового заболевания печени MYC способствует усилению превращения пирувата в аланин, в то время как на более поздних стадиях злокачественные поражения превращают пируват в лактат.
Существует большой интерес к разработке скрининговых биомаркеров для ранних стадий поражений, и измененные метаболические состояния могут быть полезны в этом отношении. При атипичных аденоматозных гиперплазиях (ААГ) легких предраковые состояния характеризуются повышенной активностью натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2). SGLT2 не переносит обычную метку для визуализации рака 18-фтор-2-дезоксиглюкозу (FDG), и, таким образом, эти поражения являются плохими кандидатами для визуализации FDG-PET (позитронно-эмиссионная томография). Но альтернативная метка, метил-4-дезокси-4- [18F] -фтор-a-D-глюкопиранозид (Me4FDG), используется для транспортировки в клетку ферментом SGLT и может идентифицировать ААГ и вялотекущие аденокарциномы легких (24).
Ключевой вопрос заключается в том, вызывают ли ранние метаболические изменения используемые шансы во время инициации опухоли. Инициирование лейкемии чувствительно к некоторым аспектам раннего перепрограммирования.
Мутации в генах изоцитратдегидрогеназы (IDH1) и IDH2 генерируют онкометаболит D-2-гидроксиглутарат (D-2HG), который ингибирует эпигенетические ферменты, в том числе гистоновые деметилазы и семейство TET 5-метилцитозин гидроксилаз.
Эти эффекты способствуют возникновению опухоли при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ), приводя к стойкому метилированию гистонов и ДНК и нарушению дифференцировки клеток (25). Эпигенетические эффекты также встречаются в глиомах с этими же мутациями (26). По крайней мере, при ОМЛ зависимость от этих мутантных ферментов сохраняется после того, как рак становится клинически очевидным, поскольку ингибиторы мутантных IDH обладают терапевтической эффективностью у людей (27). У мышей ген NRas взаимодействует с мутациями в эпигенетическом регуляторе Ezh2 с образованием агрессивных лейкозов.
Мутации Ezh2 приводят к усиленной экспрессии трансаминазы-1 аминокислот с разветвленной цепью (Bcat1). Этот фермент способствует развитию рака, позволяя клеткам генерировать большое количество лейцина, активируя стимулирующий рост клеток фермент mTOR. Подавление гена Bcat1 уменьшает инициацию лейкемии, а избыточная экспрессия этого фермента способствует инициированию NRas-управляемой лейкемии даже в клетках, в которых отсутствуют мутации Ezh2 (28). Эти исследования демонстрируют функциональную и терапевтическую значимость метаболического перепрограммирования на ранних стадиях онкогенеза.
Первичные инвазивные раковые заболевания
Благодаря чрезмерному делению клеток и приобретению дополнительных мутаций предраковые состояния прогрессируют в злокачественные опухоли, которые вызывают клиническое внимание. Многое из того, что известно о метаболизме рака, происходит от первичных локально агрессивных опухолей, ограниченных родительской тканью. Важность выживания и деления клеток при переходе от предраковых состояний к клинически обнаруживаемым опухолям может объяснить, почему несколько стереотипных метаболических свойств неоднократно появляются в исследованиях метаболизма рака.
Мы используем термин «конвергентные свойства» для описания этих путей, потому что они, по-видимому, являются общим результатом множества регуляторных нарушений, которые достигают кульминации в онкогенезе (2). Пути, участвующие в производстве энергии (включая эффект Варбурга), макромолекулярный синтез и окислительно-восстановительный контроль, обычно перепрограммируются онкогенными мутациями в KRAS (29), TP53 (30), MYC (31) и многих других генах (32). Возможно, эти пути кажутся конвергирующими, потому что клинически очевидные опухоли - и полученные из них экспериментальные модели - не возникли бы без них.
Конвергентные метаболические пути обеспечиваются обильными питательными веществами, такими как глюкоза и аминокислоты. Центральная концепция метаболизма рака заключается в том, что злокачественные клетки приобретают повышенную способность питаться, активируя механизмы поглощения питательных веществ (33).
Это клеточно-автономное поведение обусловлено мутациями в консервативных механизмах, управляющих клеточным питанием. Активирующие мутации в сигнальном пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), который связывает фактор роста, сигнализирующий об активации анаболического метаболизма, являются одними из наиболее распространенных при раке человека (34). Эти мутации способствуют безудержному росту, переводя клетки в состояние поглощения питательных веществ и анаболизма со сниженной зависимостью от внеклеточных факторов роста для управления их ростом.
Мутации в механизме, который позволяет клеткам ощущать наличие питательных веществ и энергетический статус, также распространены. К ним относятся инактивирующие мутации в гене STK11, который кодирует серин-треонинкиназу LKB1. LKB1 стимулирует аденозин-5'-монофосфат (AMP) -активируемую протеинкиназу, которая обычно действует в качестве тормоза анаболизма в условиях энергетического стресса. Сигналы фактора роста и доступность питательных веществ сходятся в комплексе mTOR-1 (mTORC1), который интегрирует эти сигналы для стимуляции биогенеза рибосом, синтеза белка и других путей, необходимых для роста клеток (35). Мутации, которые активируют mTORC1, часто встречаются при первичных инвазивных раковых заболеваниях и приводят к повышенной чувствительности к ингибиторам метаболических путей под контролем mTORC1 (36).
Факторы, которые регулируют метаболизм опухоли, в том числе геномный ландшафт и микроокружение, развиваются по мере того, как опухоль развивается от предракового состояния к явному раку.
Даже хорошо известные эффекты распространенных онкогенных факторов могут давать несколько различающиеся преимущества по мере развития заболевания. Например, онкогенный KRAS активирует экспрессию транспортера глюкозы GLUT1 и обеспечивает высокие гликолитические показатели при избытке глюкозы (37). Эти мутации не дают какого-либо особого преимущества в условиях переполнения глюкозой, но, когда глюкозы недостаточно, мутантные клетки вытесняют клетки ткани дикого типа и обгоняют их. Кроме того, простое культивирование клеток дикого типа в условиях низкой глюкозы отбирает клетки с повышенной экспрессией GLUT1, включая клоны, которые спонтанно приобретают мутации KRAS (37). Эти результаты показывают, что польза от онкогенных мутаций может быть продиктована метаболической средой. Для онкогенных факторов, таких как KRAS, мутации на ранних стадиях процесса онкогенеза могут обеспечить определенное конкурентное преимущество при нарушении доставки питательных веществ. В состоявшихся опухолях продолжающаяся экспрессия онкогенных KRas стимулирует быстрый рост, направляя глюкозу по пути, способствующем синтезу макромолекул (29).
Будет полезно проверить, развивается ли зависимость от метаболических эффекторов KRas и других онкогенов во время развития в злокачественную опухоль.
Другие метаболические свойства идут в разных направлениях по мере роста опухолей, что приводит к значительной метаболической гетерогенности при первичном раке (2). Эти расходящиеся фенотипы отражают эффекты молекулярной гетерогенности в раковых клетках и несоответствия в микроокружении (Рис. 1); Относительная важность этих факторов является активной областью исследования. В нескольких исследованиях была охарактеризована область гетерогенности, определяемая внутренними клеточными процессами путем профилирования метаболизма между группами генетически разнообразных линий раковых клеток. В одном исследовании более 80 клеточных линий рака легких были культивированы в идентичных условиях и подвергнуты воздействию 13C-меток и другим анализам для наблюдения за объемом метаболических проявлений, определяемых исключительно клеточными процессами (38).
Хотя все клетки были получены из злокачественных опухолей легких, их метаболические особенности были удивительно различными. Сопоставление этих признаков с ортогональными геномными, транскрипционными и протеомными данными показало, что некоторые особенности [например, закономерности использования питательных веществ в цикле трикарбоновых кислот (TCA)] отражают отдельные онкогенные факторы, такие как мутантный KRAS или рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Другие были результатом комбинированных эффектов множественных мутаций в разных генах, действующих согласованно, а не от одного запускающего фактора, а третьи не могли быть легко объяснены онкогенотипом. Другое исследование сделало аналогичные выводы, выявив некоторые корреляции генотип-фенотип, но не сумев выявить предсказуемые метаболические сигнатуры для ряда распространенных факторов (39). Эти исследования предполагают, что метаболизм раковых клеток чувствителен к комбинаторным клеточным эффектам, таким как возникновение множественных мутаций и пока неизвестных процессов.
Накопление и отбор соматических мутаций стимулирует развитие рака и приводит к гетерогенности уязвимостей. Запускающие мутации необходимы для возникновения рака, и последующие мутации, включая порядок их возникновения, могут влиять на биологию опухоли (6). KRAS является наиболее распространенным онкогенным фактором при аденокарциноме легкого человека, но поведение опухолей, вызванных KRAS, модифицируется мутациями в других генах (Fig. 2).
В сочетании с онкогенным KRAS мутации в гене STK11 приводят к агрессивным злокачественным признакам, включая метастазирование и резистентность к терапии (40-42). Это конкретное состояние присутствия двух мутаций также влияет на метаболические особенности. Мутации KRAS и STK11 индивидуально влияют на метаболизм, но совместная мутация обоих генов вызывает появление новых факторов уязвимости, в том числе усиление зависимости от метаболизма пиримидина и окислительного фосфорилирования (OXPHOS) (43-45). Метаболический фенотип KRAS-STK11 дополнительно модифицируется с помощью аккумулирования мутаций в опухолевом супрессоре KEAP1, который кодирует негативный регулятор антиоксидантной транскрипционной программы NRF2. Тенденция к одновременному появлению этих трех мутаций свидетельствует о том, что метаболическое состояние, вызванное мутациями в KRAS и STK11, отбирает для дополнительной адаптации повышенную антиоксидантную способность, удовлетворяемую потерей KEAP1 (Рис. 2) (46). В доклинических моделях эта антиоксидантная функция требует распад глютамина, что делает опухоли, которые содержат все три мутации, очень чувствительными к ингибиторам глутаминазы (47).
