ГЭРБ и хеликобактер
И.Городокин
Есть ли связь между инфекцией Хеликобактер пилори и ГЭРБ?
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) возникает из-за хронического воздействия на слизистую пищевода секреции кислоты из желудка. Инфекция Helicobacter pylori (H.p.) является фактором риска развития язвенной болезни, атрофического гастрита и рака желудка и оказывает различное влияние на функцию желудка. Взаимосвязь между ГЭРБ и инфекцией H.pylori все еще является предметом противоречий и дискуссий. В моей практике пациенты иногда жалуются на ухудшение симптомов рефлюкса после успешной эрадикации Хеликобактер. Но не все. Поэтому, перед началом эрадикационной терапии я обычно предупреждаю пациентов, что их симптомы рефлюкса могут ухудшиться. Но это не является основанием для отказа от лечения хеликобактер, потому что хеликобактер является доказанным канцерогеном и фактором образования атрофического гастрита, который сам по себе также может привести к раку желудка. Просто при ухудшении симптомов нужно более агрессивно подходить к их лечению.
В литературе не установлено четкой причинно-следственной связи между ГЭРБ и инфекцией H. pylori, хотя некоторые статьи подтверждают начало эзофагита у пациентов, у которых инфекция была вылечена. Целью данной статьи является обзор последних литературных данных о связи между рефлюксной болезнью и инфекцией H. pylori.
Сначала обсудим ГЭРБ
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее распространенных желудочно-кишечных заболеваний в общей популяции, но общепринятого определения нет с 2006 г. Согласно Монреальской классификации, ГЭРБ определяется как состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает неприятные симптомы и / или осложнения.
Вероятно, дефективный антирефлюксный барьер и механизмы очистки пищевода от забрасываемого содержимого ответственны за макроскопически определяемое повреждение плоско-клеточного эпителия пищевода, которое выражается в эрозивном эзофагите и пищеводе Барретта. Однако у более 70% пациентов, страдающих изжогой, видимые повреждения при эндоскопии отсутствуют, и их заболевание называют НЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь).
Патофизиология ГЭРБ определяется нарушение функции нижнего сфинктера пищевода, что может быть связано с различными факторами, такими как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение, беременность, лекарственные препараты, воздействующие на мускулатуру сфинктера, курение сигарет. Другие «примкнувшие» факторы включают задержку опорожнения желудка, снижение моторики пищевода и чрезмерное расслабление желудка, но вариабельность эндоскопических результатов зависит от различной степени повреждаемости и чувствительности пищевода у каждого конкретного пациента. Слизистая оболочка пациентов с ГЭРБ продуцирует значительно большее количество различных цитокинов, которые активируют привлечение и миграцию иммунных клеток и участвуют в патофизиологии заболевания.
Теперь обсудим как Хеликобактер приводит к болезни, хоть я уже не раз обсуждал эту тему.
В 1983 году два австралийских исследователя, Барри Маршалл и Робин Уоррен опубликовали в журнале Lancet статью, в которой заявили о наличии «небольших изогнутых S-образных бацилл», позже классифицированных как Helicobacter pylori. С этого момента было установлено, что H. pylori является основной причиной хронического гастрита и язвенной болезни, фактически участвуя в патогенезе рака желудка и лимфомы лимфоидной ткани ассоцированной со слизистой оболочкой желудка (MALT-лимфома). В октябре 2005 года Маршаллу и Уоррену была присуждена Нобелевская премия в Медицине.
H.pylori - это грам-отрицательная микроаэрофильная бактерия, которая обычно колонизирует желудок в раннем возрасте. Она обладает способностью проникать в защитный слой слизи на поверхности слизистой оболочки желудка и выдерживать сверхвысокое содержание кислоты в желудке благодаря своим 4-6 жгутикам, и, избегая областей с низким pH с помощью хемиотаксиса, сначала колонизирует антральный отдел, где нет клеток, вырабатывающих кислоту. Затем она прикрепляется к эпителиальным клеткам с помощью адгезина, связывающего антиген группы крови (BabA), который связывается с антигенами группы ABO / Leb (Leb) и фукозилированными углеводами, экспрессируемыми эпителиальными клетками желудка. Она производит огромное количество фермента уреазы, которая расщепляет мочевину, присутствующую в желудке, на аммиак и углекислый газ, чтобы создать нейтральную среду, где могут жить бактерии. Эта реакция используется уреазным дыхательным тестом на наличие хеликобактер. Но мочевина, которую предлагается выпить тестируемому пациенту, содержится изотоп углерода С13, который потом выделяется в углекислом газе, если уреаза и Хеликобактер, содержащий ее, присутствуют в желудке. Этот меченый углекислый газ и определяется в выдыхаемом воздухе. Вирулентность штаммов бактерий связана с наличием локуса острова патогенности (cagPAI) в его геноме, который кодирует бактериальный онкопротеин CagA, T4SS, и с другим фактором, кодируемым другим локусом, вакуолизирующим цитотоксином A (VacA ). VacA вызывает массивную вакуолизацию в слоях эпителиальных клеток, формируя поры в их мембранах, определяя выброс анионов и мочевины.
H. pylori нарушает гомеостаз желудка, вызывая воспаление, используя провоспалительные цитокины и таким образом влияя на активность D-клеток, выделяющих соматостатин, G-клеток, выделяющих гастрин, и париетальных клеток, выделяющих кислоту. Гастрит, вызванный H. pylori, вызывает снижение уровня соматостатина и, поскольку соматостатин подавляет выработку гастрина, возникает гипергастринемия. Гастрин является специфическим фактором роста H. pylori, поэтому это потенциально создает петлю положительной обратной связи (хеликобактер вызывает гастрит, что снижает производство соматостатина, что в свою очередь приводит к повышению уровня гастрина, который стимулирует рост хеликобактер). Если бактерия или H. pylori не обнаружена или не излечена, она продолжает свое размножение и воспаление слизистой оболочки желудка, вызывая прогрессирующую потерю желудочных желез (атрофию). Атрофические изменения заметно увеличивают риск язвы желудка и некардиальной аденокарциномы желудка, но более низкая выработка кислоты защищает от язвы двенадцатиперстной кишки и, вероятно, от кислотно-вызванных осложнений гастроэзофагеального рефлюкса.
Теперь переходим непосредственно к связи хеликобактер и ГЭРБ
В последнее время в знаниях о H. pylori произошел сдвиг: Конференция Киотского консенсуса по H. pylori пришла к выводу, что эти бактерии следует определять как инфекционное заболевание даже у бессимптомных пациентов, а пациенты, инфицированные H. pylori, должны получать эрадикационную терапию. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала монографию IARC (Международное Агентство по Исследованию Рака), в которой говорится, что эрадикация H. pylori представляет собой лучшую стратегию предотвращения рака желудка, и недавно она была одобрена в таких странах с высоким риском заболеваемости раком желудка, как Япония. В 1997 году Labenz и колл. выдвинули гипотезу о том, что эрадикация H. pylori может привести к рефлюксной болезни, и в настоящее время связь между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и инфекцией H.pylori все еще остается предметом дискуссий.
С другой стороны, в отчете Маастрихтского V / Флорентийского консенсуса утверждается, что эрадикация H.pylori не имеет клинического значения для изменений кислотности.
В некоторых публикациях в литературе утверждается, что распространенность инфекции H.pylori снизилась параллельно с уменьшением язвенной болезни и увеличением числа случаев рефлюкс-эзофагита, но для лучшего понимания текущих данных, представленных по этой теме, важно различать симптомы ГЭРБ, эрозивный эзофагит, пищевод Барретта и аденокарциному. ГЭРБ - это сам заброс желудочного содержимого в пищевод. Симптомы и поражения слизистой пищевода зависят от уровня кислоты в забрасываемом содержимом. Лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) снижает уровень кислоты, но не уменьшает сам заброс. При обсуждении влияния хеликобактер на ГЭРБ следует понимать, что на сам заброс желудочного содержимого хеликобактер не влияет, а только на уровень кислоты в нем, что может отражаться на проявлениях ГЭРБ (симптомы и повреждение слизистой оболочки), но не самом рефлюксе.
Выработка желудочного сока - ключевой фактор в развитии рефлюксной болезни. Тем не менее, не подлежит сомнению роль бактерий в развитии атрофии желудка, которая является наиболее важным механизмом, защищающим пищевод от чрезмерного воздействия кислоты, поскольку атрофия тела может нарушить выработку кислоты париетальными клетками желудка. Подтверждая это, исследование случай-контроль, проведенное в Корее, которая является страной с высокой распространенностью атрофического гастрита, показало связь между антителами к H.pylori и сниженным риском эрозивного эзофагита. С другой стороны, в западном мире наблюдается противоположная временная тенденция в отношении язвенной болезни и дистального рака желудка, которые уменьшаются, и рефлюкс-эзофагита, которые увеличиваются. В частности, cag-A-положительные штаммы бактерий были связаны с более низкой частотой ГЭРБ. Иранское исследование 2017 года показало, что разницы в распространенности H. pylori у пациентов с ГЭРБ по сравнению с контрольной группой не было, но распространенность гена cagA H. pylori и сосуществование cagA и cagE были значительно выше в контрольной группе. Bor и колл. проверил эту публикацию в исследовании, проведенном в Турции, где население придерживается образа жизни как восточных, так и западных стран, и пришел к выводу, что нет никакой связи между инфекцией и ГЭРБ.
«Последствия» эрадикационной терапии
Несколько исследований показали обратную зависимость между возникновением ГЭРБ и инфекцией Х.п. , в частности повышенная тяжесть заболевания, документирована у пациентов с ранее существовавшими симптомами. Макколл и колл. показали заметное исчезновение диспепсии у пациентов, у которых эрадикационная терапия была успешной, по сравнению с пациентами с оставшейся инфекцией. Однако это исследование не показало корреляции между возникновением ГЭРБ и излечением хеликобактер у больных язвой. Yaghoobi и колл. наоборот обнаружили, что риск развития ГЭРБ при успешной эрадикации у пациентов с язвенной болезнью увеличивался вдвое по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения, но этого не было обнаружено у пациентов с диспепсией.
Подведём итоги
Опираясь на несколько популяционных исследований, можно заметить обратную связь между H.pylori и ГЭРБ, но, у конкретного пациента, эту связь трудно объяснить, поскольку ГЭРБ - это заболевание, определяемое несколькими сопутствующими факторами.
Например, говоря о такой проблеме новой эры, как ожирение, из литературы хорошо известно, что повышенный ИМТ (Индекс Массы Тела) может повлиять на развитие ГЭРБ, независимо от наличия H. pylori, но роль потери веса до конца не выяснена.
Еще один известный фактор риска, который важно учитывать у конкретного пациента, - это курение, которое является еще одним хорошо известным фактором риска развития ГЭРБ. Несколько механизмов ответственны за связь между курением и симптомами рефлюкса, хотя в основном они нормализуются через 3-8 минут после выкуривания сигареты. Однако недавно исследование HUNT показало, что отказ от курения улучшает симптомы ГЭРБ только у пациентов с нормальным ИМТ. Более того, недавние исследования предполагают связь между провоспалительными генотипами и меньшей тяжестью ГЭРБ как и с инфекцией H.p. В заключение, необходимы исследования, сочетающие все эти факторы (включая инфекцию H.p., факторы пациента, привычки, образ жизни), чтобы лучше определить их влияние на начало ГЭРБ.
Есть ли связь между инфекцией Хеликобактер пилори и ГЭРБ?
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) возникает из-за хронического воздействия на слизистую пищевода секреции кислоты из желудка. Инфекция Helicobacter pylori (H.p.) является фактором риска развития язвенной болезни, атрофического гастрита и рака желудка и оказывает различное влияние на функцию желудка. Взаимосвязь между ГЭРБ и инфекцией H.pylori все еще является предметом противоречий и дискуссий. В моей практике пациенты иногда жалуются на ухудшение симптомов рефлюкса после успешной эрадикации Хеликобактер. Но не все. Поэтому, перед началом эрадикационной терапии я обычно предупреждаю пациентов, что их симптомы рефлюкса могут ухудшиться. Но это не является основанием для отказа от лечения хеликобактер, потому что хеликобактер является доказанным канцерогеном и фактором образования атрофического гастрита, который сам по себе также может привести к раку желудка. Просто при ухудшении симптомов нужно более агрессивно подходить к их лечению.
В литературе не установлено четкой причинно-следственной связи между ГЭРБ и инфекцией H. pylori, хотя некоторые статьи подтверждают начало эзофагита у пациентов, у которых инфекция была вылечена. Целью данной статьи является обзор последних литературных данных о связи между рефлюксной болезнью и инфекцией H. pylori.
Сначала обсудим ГЭРБ
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее распространенных желудочно-кишечных заболеваний в общей популяции, но общепринятого определения нет с 2006 г. Согласно Монреальской классификации, ГЭРБ определяется как состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает неприятные симптомы и / или осложнения.
Вероятно, дефективный антирефлюксный барьер и механизмы очистки пищевода от забрасываемого содержимого ответственны за макроскопически определяемое повреждение плоско-клеточного эпителия пищевода, которое выражается в эрозивном эзофагите и пищеводе Барретта. Однако у более 70% пациентов, страдающих изжогой, видимые повреждения при эндоскопии отсутствуют, и их заболевание называют НЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь).
Патофизиология ГЭРБ определяется нарушение функции нижнего сфинктера пищевода, что может быть связано с различными факторами, такими как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение, беременность, лекарственные препараты, воздействующие на мускулатуру сфинктера, курение сигарет. Другие «примкнувшие» факторы включают задержку опорожнения желудка, снижение моторики пищевода и чрезмерное расслабление желудка, но вариабельность эндоскопических результатов зависит от различной степени повреждаемости и чувствительности пищевода у каждого конкретного пациента. Слизистая оболочка пациентов с ГЭРБ продуцирует значительно большее количество различных цитокинов, которые активируют привлечение и миграцию иммунных клеток и участвуют в патофизиологии заболевания.
Теперь обсудим как Хеликобактер приводит к болезни, хоть я уже не раз обсуждал эту тему.
В 1983 году два австралийских исследователя, Барри Маршалл и Робин Уоррен опубликовали в журнале Lancet статью, в которой заявили о наличии «небольших изогнутых S-образных бацилл», позже классифицированных как Helicobacter pylori. С этого момента было установлено, что H. pylori является основной причиной хронического гастрита и язвенной болезни, фактически участвуя в патогенезе рака желудка и лимфомы лимфоидной ткани ассоцированной со слизистой оболочкой желудка (MALT-лимфома). В октябре 2005 года Маршаллу и Уоррену была присуждена Нобелевская премия в Медицине.
H.pylori - это грам-отрицательная микроаэрофильная бактерия, которая обычно колонизирует желудок в раннем возрасте. Она обладает способностью проникать в защитный слой слизи на поверхности слизистой оболочки желудка и выдерживать сверхвысокое содержание кислоты в желудке благодаря своим 4-6 жгутикам, и, избегая областей с низким pH с помощью хемиотаксиса, сначала колонизирует антральный отдел, где нет клеток, вырабатывающих кислоту. Затем она прикрепляется к эпителиальным клеткам с помощью адгезина, связывающего антиген группы крови (BabA), который связывается с антигенами группы ABO / Leb (Leb) и фукозилированными углеводами, экспрессируемыми эпителиальными клетками желудка. Она производит огромное количество фермента уреазы, которая расщепляет мочевину, присутствующую в желудке, на аммиак и углекислый газ, чтобы создать нейтральную среду, где могут жить бактерии. Эта реакция используется уреазным дыхательным тестом на наличие хеликобактер. Но мочевина, которую предлагается выпить тестируемому пациенту, содержится изотоп углерода С13, который потом выделяется в углекислом газе, если уреаза и Хеликобактер, содержащий ее, присутствуют в желудке. Этот меченый углекислый газ и определяется в выдыхаемом воздухе. Вирулентность штаммов бактерий связана с наличием локуса острова патогенности (cagPAI) в его геноме, который кодирует бактериальный онкопротеин CagA, T4SS, и с другим фактором, кодируемым другим локусом, вакуолизирующим цитотоксином A (VacA ). VacA вызывает массивную вакуолизацию в слоях эпителиальных клеток, формируя поры в их мембранах, определяя выброс анионов и мочевины.
H. pylori нарушает гомеостаз желудка, вызывая воспаление, используя провоспалительные цитокины и таким образом влияя на активность D-клеток, выделяющих соматостатин, G-клеток, выделяющих гастрин, и париетальных клеток, выделяющих кислоту. Гастрит, вызванный H. pylori, вызывает снижение уровня соматостатина и, поскольку соматостатин подавляет выработку гастрина, возникает гипергастринемия. Гастрин является специфическим фактором роста H. pylori, поэтому это потенциально создает петлю положительной обратной связи (хеликобактер вызывает гастрит, что снижает производство соматостатина, что в свою очередь приводит к повышению уровня гастрина, который стимулирует рост хеликобактер). Если бактерия или H. pylori не обнаружена или не излечена, она продолжает свое размножение и воспаление слизистой оболочки желудка, вызывая прогрессирующую потерю желудочных желез (атрофию). Атрофические изменения заметно увеличивают риск язвы желудка и некардиальной аденокарциномы желудка, но более низкая выработка кислоты защищает от язвы двенадцатиперстной кишки и, вероятно, от кислотно-вызванных осложнений гастроэзофагеального рефлюкса.
Теперь переходим непосредственно к связи хеликобактер и ГЭРБ
В последнее время в знаниях о H. pylori произошел сдвиг: Конференция Киотского консенсуса по H. pylori пришла к выводу, что эти бактерии следует определять как инфекционное заболевание даже у бессимптомных пациентов, а пациенты, инфицированные H. pylori, должны получать эрадикационную терапию. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала монографию IARC (Международное Агентство по Исследованию Рака), в которой говорится, что эрадикация H. pylori представляет собой лучшую стратегию предотвращения рака желудка, и недавно она была одобрена в таких странах с высоким риском заболеваемости раком желудка, как Япония. В 1997 году Labenz и колл. выдвинули гипотезу о том, что эрадикация H. pylori может привести к рефлюксной болезни, и в настоящее время связь между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и инфекцией H.pylori все еще остается предметом дискуссий.
С другой стороны, в отчете Маастрихтского V / Флорентийского консенсуса утверждается, что эрадикация H.pylori не имеет клинического значения для изменений кислотности.
В некоторых публикациях в литературе утверждается, что распространенность инфекции H.pylori снизилась параллельно с уменьшением язвенной болезни и увеличением числа случаев рефлюкс-эзофагита, но для лучшего понимания текущих данных, представленных по этой теме, важно различать симптомы ГЭРБ, эрозивный эзофагит, пищевод Барретта и аденокарциному. ГЭРБ - это сам заброс желудочного содержимого в пищевод. Симптомы и поражения слизистой пищевода зависят от уровня кислоты в забрасываемом содержимом. Лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) снижает уровень кислоты, но не уменьшает сам заброс. При обсуждении влияния хеликобактер на ГЭРБ следует понимать, что на сам заброс желудочного содержимого хеликобактер не влияет, а только на уровень кислоты в нем, что может отражаться на проявлениях ГЭРБ (симптомы и повреждение слизистой оболочки), но не самом рефлюксе.
Выработка желудочного сока - ключевой фактор в развитии рефлюксной болезни. Тем не менее, не подлежит сомнению роль бактерий в развитии атрофии желудка, которая является наиболее важным механизмом, защищающим пищевод от чрезмерного воздействия кислоты, поскольку атрофия тела может нарушить выработку кислоты париетальными клетками желудка. Подтверждая это, исследование случай-контроль, проведенное в Корее, которая является страной с высокой распространенностью атрофического гастрита, показало связь между антителами к H.pylori и сниженным риском эрозивного эзофагита. С другой стороны, в западном мире наблюдается противоположная временная тенденция в отношении язвенной болезни и дистального рака желудка, которые уменьшаются, и рефлюкс-эзофагита, которые увеличиваются. В частности, cag-A-положительные штаммы бактерий были связаны с более низкой частотой ГЭРБ. Иранское исследование 2017 года показало, что разницы в распространенности H. pylori у пациентов с ГЭРБ по сравнению с контрольной группой не было, но распространенность гена cagA H. pylori и сосуществование cagA и cagE были значительно выше в контрольной группе. Bor и колл. проверил эту публикацию в исследовании, проведенном в Турции, где население придерживается образа жизни как восточных, так и западных стран, и пришел к выводу, что нет никакой связи между инфекцией и ГЭРБ.
«Последствия» эрадикационной терапии
Несколько исследований показали обратную зависимость между возникновением ГЭРБ и инфекцией Х.п. , в частности повышенная тяжесть заболевания, документирована у пациентов с ранее существовавшими симптомами. Макколл и колл. показали заметное исчезновение диспепсии у пациентов, у которых эрадикационная терапия была успешной, по сравнению с пациентами с оставшейся инфекцией. Однако это исследование не показало корреляции между возникновением ГЭРБ и излечением хеликобактер у больных язвой. Yaghoobi и колл. наоборот обнаружили, что риск развития ГЭРБ при успешной эрадикации у пациентов с язвенной болезнью увеличивался вдвое по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения, но этого не было обнаружено у пациентов с диспепсией.
Подведём итоги
Опираясь на несколько популяционных исследований, можно заметить обратную связь между H.pylori и ГЭРБ, но, у конкретного пациента, эту связь трудно объяснить, поскольку ГЭРБ - это заболевание, определяемое несколькими сопутствующими факторами.
Например, говоря о такой проблеме новой эры, как ожирение, из литературы хорошо известно, что повышенный ИМТ (Индекс Массы Тела) может повлиять на развитие ГЭРБ, независимо от наличия H. pylori, но роль потери веса до конца не выяснена.
Еще один известный фактор риска, который важно учитывать у конкретного пациента, - это курение, которое является еще одним хорошо известным фактором риска развития ГЭРБ. Несколько механизмов ответственны за связь между курением и симптомами рефлюкса, хотя в основном они нормализуются через 3-8 минут после выкуривания сигареты. Однако недавно исследование HUNT показало, что отказ от курения улучшает симптомы ГЭРБ только у пациентов с нормальным ИМТ. Более того, недавние исследования предполагают связь между провоспалительными генотипами и меньшей тяжестью ГЭРБ как и с инфекцией H.p. В заключение, необходимы исследования, сочетающие все эти факторы (включая инфекцию H.p., факторы пациента, привычки, образ жизни), чтобы лучше определить их влияние на начало ГЭРБ.