Элементы - новости науки: В эволюции приматов важную роль играл альтернативный сплайсинг
Элементы - новости науки: В эволюции приматов важную роль играл альтернативный сплайсинг
В эволюции приматов важную роль играл альтернативный сплайсинг
26.12.12 Генетика Эволюция Елена Наймарк Комментарии 16)
Человек отличается от мыши всего на один процент белок-кодирующих генов, зато внешне человека и мышь ни за что не спутаешь. На самом деле у человека по меньшей мере половина белков не похожа на мышиные, и получаются они за счет альтернативного сплайсинга. Изображение с сайта biopoliticaltimes.org
Известно, что у человека гигантское разнообразие белков достигается не путем увеличения числа белок-кодирующих генов, а за счет альтернативного сплайсинга - комбинирования разных участков одного и того же гена. Большая интернациональная группа ученых сравнила разнообразие и частоту сплайсинговых вариантов у представителей разных эволюционных линий позвоночных. Они обнаружили, что у всех приматов, а не только у человека, частота сплайсинга примерно в полтора-два раза выше, чем у мыши и других четвероногих. Какую бы ткань мы ни взяли, разнообразие альтернативных вариантов сплайсинга у приматов будет выше, чем у мыши, а у мыши будет выше, чем у лягушки. То есть особенности картины сплайсинга определяются не типом ткани, а биологическим видом. Накопление вариантов сплайсинга идет быстрее, чем изменение белок-кодирующих генов, во всех видах тканей, хотя соотношение скоростей того и другого процесса неоднородно для разных типов тканей. Эти закономерности существенно продвигают исследования новой темы: формообразование и эволюция путем альтернативного сплайсинга.
Альтернативный сплайсинг mdash; устрашающий термин, обозначающий довольно простое и важное биологическое явление. Его суть состоит в том, что считанная с ДНК последовательность РНК в ходе последующей обработки - созревания - может быть по-разному реорганизована. Сырая, незрелая РНК, или РНК-транскрипт, состоит из экзонов и интронов - смысловых и бессмысленных частей. В ходе созревания РНК интроны вырезаются, а экзоны - смысловые части - сшиваются, и получается зрелая матричная РНК определенного белка. Этот процесс называется сплайсингом. Однако есть тут одна хитрость. Сшиваться могут не все экзоны, и в разных условиях разные экзоны отбрасываются вместе с интронами. В результате этой сшивки получаются разные варианты, или изоформы, того или иного белка, а весь процесс носит название альтернативного сплайсинга. Таким образом, из одного гена может быть в конечном итоге получено несколько разных белков.
Альтернативный сплайсинг, открытый в конце 70‑х годов прошлого века у аденовирусов, как выяснилось, играет огромную роль в адаптациях всех живых существ. Он предоставляет клетке превосходную возможность разнообразить репертуар своих полезных белков, не меняя при этом самого гена. И все живые организмы вовсю пользуются этим адаптационным механизмом для придания белкам необходимых функциональных и регуляторных свойств. Недавно, например, выяснилось, что у человека 94% генов подвергаются альтернативному сплайсингу (см. Почти все человеческие гены кодируют более одного белка, «Элементы», 08.11.2008). Так, альтернативный сплайсинг гена человек CD44 ожет породить более тысячи разных вариантов белка. У нематод Caenorhabditis elegans енов примерно столько же, сколько и у человека, но альтернативный сплайсинг проходят только 12% из них. Очевидно, что, поскольку геномы человека и нематоды относительно близки, различие между двумя столь несходными видами достигается именно за счет альтернативного сплайсинга.
Колоссальный объем альтернативного сплайсинга стал понятен только в последние несколько лет. Считалось, что разнообразие белков определяется разнообразием генов. Однако потом выяснилось, что у человека, например, генов существенно меньше, чем предполагали на основе оценки протеомного массива: не 100 тысяч, а всего 25-30 тысяч. Значит, разнообразие белков в организме определяется не только генами, но и чем-то еще. И это «что-то» включает и использование разных белковых изоформ. Манипулируя изоформами белков, организм может получить адаптивные свойства. И вот к альтернативному сплайсингу начинают приглядываться эволюционисты. Какова роль альтернативного сплайсинга в эволюции живого? Пока решение этой проблемы практически не начато. За нее взялись ученые и Университета Торонто Лиссабонского университета Кембриджского университетапод руководством Бена Бленкоу (Ben Blencowe). Они исследовали сходство и различие сплайсинга у разных животных: лягушки, ящерицы, курицы, утконоса, опоссума, мыши и нескольких видов приматов (макаки, орангутана, шимпанзе и человека).
В основе исследования лежало эмпирическое знание, что специфичность тканей и строения клеток в тканях обеспечивается вариациями сплайсинга одних и тех же генов. Это означает, что эволюция сплайсинга может нацеливаться на совершенствование тканевых функций, а может исходить из необходимостей и истории конкретного вида. В первом случае у разных животных в одной и той же ткани, например в клетках печени, будут реализованы сходные варианты сплайсинга. Эти варианты будут разниться со сплайсингом в другой ткани, например в мышечной, но в то же время мышечные ткани человека и мыши окажутся схожими. Во втором случае сплайсинг в печени и мышцах у человека обнаружит больше общего, чем сплайсинг в одной и той же ткани у человека и мыши (рис. 1).
Рис. 1. хема, отражающая идеологию исследования Светло-желтый экзон ожет присутствовать или отсутствовать в зрелой матричной РНК (такой экзон называют кассетным), в результате чего получаются разные версии белков (показан зелеными розовыми шариками) в тканях животных. Сплайсинг может зависеть от биологического вида (правые, верхние, ряды шариков), а может определяться спецификой тканей (нижние, левые, ряды шариков). Изображение из синопсиса к обсуждаемой статье Science
Ученые определили РНК-транскрипты из разных тканей (коры мозга, мозжечка, переднего мозга, сердца, мышц, печени, почек и семенников) девяти видов животных и человека. Также определили все возможные варианты сплайсинга в родственных (ортологичных) генах у всех 10 видов. На основе этой информации выявили долю общих экзонов, которые участвуют в альтернативном сплайсинге в разных тканях у разных видов. Оказалось, что у человека и обезьян частота сплайсинга примерно в два раза больше, чем у всех других животных, какую бы ткань мы ни взяли. Самую сложную сплайсинговую комбинаторику продемонстрировали гены белко цитоскелета.
Рис. 2. астота случаев альтернативного сплайсинга в ортологичных генах у разных животных и человека по отношению к минимальному разнообразию (к частоте таких случаев в почках лягушки). П оси абсцисс тложено время расхождения эволюционных линий позвоночных, представленных в данном исследовании. Во всех тканях (они обозначен разными цветами) у приматов примерно в два раза выше частота альтернативного сплайсинга. Изображение из обсуждаемой статьи Science
Авторы исследования заключают также, что разнообразие альтернатив накапливается по ходу эволюционного развития. Действительно, как хорошо видно из рисунка 2, у млекопитающих по мере углубления в эволюционную историю число сходных с человеком сплайсинговых вариантов снижается. Чем ближе к человеку и другим приматам - а это последняя отделившаяся филогенетическая линия в этом ряду, - тем меньше различий в вариантах сплайсинга. Значит, частота и разнообразие альтернативного сплайсинга эволюционируют по ходу изменения и адаптации представителей филогенетической линии, а не специализации той или иной ткани. Иными словами, разнообразие сплайсинговых вариантов зависит в первую очередь от вида животного, но не от типа ткани. Напротив, общее разнообразие всех экспрессируемых генов определяется типом ткани, а не видом животного.
Получены и приблизительные оценки скорости накопления сплайсингового разнообразия и разнообразия самих генов: сплайсинг дает в полтора-два раза большую скорость накопления новых вариантов, чем прямые мутации. Любопытно, что скорость накопления вариантов сплайсинга в разных тканях неодинакова и отличается от скорости мутирования тканеспецифичных генов. Например, быстрее всего появляются мутации в генах семенников, а вот накопление разнообразия сплайсинговых вариантов в семенниках идет со средней скоростью, примерно такой же, как и в сердце, печени и почках (рис. 3). Этот результат показывает, что полезные мутации в генах появляются и закрепляются реже, чем появляются и закрепляются варианты альтернативного сплайсинга.
Рис. 3. роцент одинаковых случаев альтернативного сплайсинга у человека по сравнению с другими девятью видами животных. Для каждой ткани (см. легенд во врезке) подсчет велся отдельно. Изображение и дополнительных материалов обсуждаемой статье Science
При этом картина эволюции сплайсинга несколько видоизменяется, если анализировать более ограниченный набор животных: лягушку, курицу, мышь и человека. То есть нужно отбросить родственных человеку обезьян, чтобы не путали сравнение отдаленных линий; отбросить ящериц, близких по времени дивергенции к птицам. У этого урезанного набора животных нашелся 41 общий экзон (рис. 4). И именно эти общие для всех консервативные экзоны снова проанализировали.
Рис. 4. бщие экзоны, которые участвуют в альтернативном сплайсинге, у человека, мыши, курицы и лягушки. Видно, что у всех этих четырех животных вместе есть 41 общий экзон. Изображение издополнительных материалов обсуждаемой статье Science
Эти консервативные экзоны неожиданно продемонстрировали у всех видов специфическую для каждой ткани картину сплайсинга. Она, оказывается, определяется не биологическим видом, как в целом для всех альтернативных вариантов, а типом тканей. Очевидно, что удачные эволюционные находки, регулирующие функции тканей, кочуют из одной эволюционной линии в другую и мало меняются. Самую консервативную картину сплайсинга у разных видов продемонстрировали гены, связанные с синаптическими передачами, проведением нервных импульсов, развитием нервной ткани.
Таким образом, мы видим, что в некоторых тканях адаптации происходят больше с помощью мутирования белок-кодирующих генов, в других они связаны с альтернативным сплайсингом. С чем связан выбор того или иного пути - пока неизвестно.
Источники:
1) Nuno L. Barbosa-Morais, Manuel Irimia, Qun Pan, Hui Y. Xiong, Serge Gueroussov, Leo J. Lee, Valentina Slobodeniuc, Claudia Kutter, Stephen Watt, Recep Çolak, TaeHyung Kim, Christine M. Misquitta-Ali, Michael D. Wilson, Philip M. Kim, Duncan T. Odom, Brendan J. Frey, Benjamin J. Blencowe The Evolutionary Landscape of Alternative Splicing in Vertebrate Species Science. 2012. V. 338. P. 1587-1593.
2) Panagiotis Papasaikas, Juan Valcárcel Splicing in 4D Science. 2012. V. 338. P. 1547-1548.
Елена Наймарк
‹‹ Назад Дальше ››
Последние новости Генетика Эволюция Елена Наймарк
В эволюции приматов важную роль играл альтернативный сплайсинг
26.12.12 Генетика Эволюция Елена Наймарк Комментарии 16)
Человек отличается от мыши всего на один процент белок-кодирующих генов, зато внешне человека и мышь ни за что не спутаешь. На самом деле у человека по меньшей мере половина белков не похожа на мышиные, и получаются они за счет альтернативного сплайсинга. Изображение с сайта biopoliticaltimes.org
Известно, что у человека гигантское разнообразие белков достигается не путем увеличения числа белок-кодирующих генов, а за счет альтернативного сплайсинга - комбинирования разных участков одного и того же гена. Большая интернациональная группа ученых сравнила разнообразие и частоту сплайсинговых вариантов у представителей разных эволюционных линий позвоночных. Они обнаружили, что у всех приматов, а не только у человека, частота сплайсинга примерно в полтора-два раза выше, чем у мыши и других четвероногих. Какую бы ткань мы ни взяли, разнообразие альтернативных вариантов сплайсинга у приматов будет выше, чем у мыши, а у мыши будет выше, чем у лягушки. То есть особенности картины сплайсинга определяются не типом ткани, а биологическим видом. Накопление вариантов сплайсинга идет быстрее, чем изменение белок-кодирующих генов, во всех видах тканей, хотя соотношение скоростей того и другого процесса неоднородно для разных типов тканей. Эти закономерности существенно продвигают исследования новой темы: формообразование и эволюция путем альтернативного сплайсинга.
Альтернативный сплайсинг mdash; устрашающий термин, обозначающий довольно простое и важное биологическое явление. Его суть состоит в том, что считанная с ДНК последовательность РНК в ходе последующей обработки - созревания - может быть по-разному реорганизована. Сырая, незрелая РНК, или РНК-транскрипт, состоит из экзонов и интронов - смысловых и бессмысленных частей. В ходе созревания РНК интроны вырезаются, а экзоны - смысловые части - сшиваются, и получается зрелая матричная РНК определенного белка. Этот процесс называется сплайсингом. Однако есть тут одна хитрость. Сшиваться могут не все экзоны, и в разных условиях разные экзоны отбрасываются вместе с интронами. В результате этой сшивки получаются разные варианты, или изоформы, того или иного белка, а весь процесс носит название альтернативного сплайсинга. Таким образом, из одного гена может быть в конечном итоге получено несколько разных белков.
Альтернативный сплайсинг, открытый в конце 70‑х годов прошлого века у аденовирусов, как выяснилось, играет огромную роль в адаптациях всех живых существ. Он предоставляет клетке превосходную возможность разнообразить репертуар своих полезных белков, не меняя при этом самого гена. И все живые организмы вовсю пользуются этим адаптационным механизмом для придания белкам необходимых функциональных и регуляторных свойств. Недавно, например, выяснилось, что у человека 94% генов подвергаются альтернативному сплайсингу (см. Почти все человеческие гены кодируют более одного белка, «Элементы», 08.11.2008). Так, альтернативный сплайсинг гена человек CD44 ожет породить более тысячи разных вариантов белка. У нематод Caenorhabditis elegans енов примерно столько же, сколько и у человека, но альтернативный сплайсинг проходят только 12% из них. Очевидно, что, поскольку геномы человека и нематоды относительно близки, различие между двумя столь несходными видами достигается именно за счет альтернативного сплайсинга.
Колоссальный объем альтернативного сплайсинга стал понятен только в последние несколько лет. Считалось, что разнообразие белков определяется разнообразием генов. Однако потом выяснилось, что у человека, например, генов существенно меньше, чем предполагали на основе оценки протеомного массива: не 100 тысяч, а всего 25-30 тысяч. Значит, разнообразие белков в организме определяется не только генами, но и чем-то еще. И это «что-то» включает и использование разных белковых изоформ. Манипулируя изоформами белков, организм может получить адаптивные свойства. И вот к альтернативному сплайсингу начинают приглядываться эволюционисты. Какова роль альтернативного сплайсинга в эволюции живого? Пока решение этой проблемы практически не начато. За нее взялись ученые и Университета Торонто Лиссабонского университета Кембриджского университетапод руководством Бена Бленкоу (Ben Blencowe). Они исследовали сходство и различие сплайсинга у разных животных: лягушки, ящерицы, курицы, утконоса, опоссума, мыши и нескольких видов приматов (макаки, орангутана, шимпанзе и человека).
В основе исследования лежало эмпирическое знание, что специфичность тканей и строения клеток в тканях обеспечивается вариациями сплайсинга одних и тех же генов. Это означает, что эволюция сплайсинга может нацеливаться на совершенствование тканевых функций, а может исходить из необходимостей и истории конкретного вида. В первом случае у разных животных в одной и той же ткани, например в клетках печени, будут реализованы сходные варианты сплайсинга. Эти варианты будут разниться со сплайсингом в другой ткани, например в мышечной, но в то же время мышечные ткани человека и мыши окажутся схожими. Во втором случае сплайсинг в печени и мышцах у человека обнаружит больше общего, чем сплайсинг в одной и той же ткани у человека и мыши (рис. 1).
Рис. 1. хема, отражающая идеологию исследования Светло-желтый экзон ожет присутствовать или отсутствовать в зрелой матричной РНК (такой экзон называют кассетным), в результате чего получаются разные версии белков (показан зелеными розовыми шариками) в тканях животных. Сплайсинг может зависеть от биологического вида (правые, верхние, ряды шариков), а может определяться спецификой тканей (нижние, левые, ряды шариков). Изображение из синопсиса к обсуждаемой статье Science
Ученые определили РНК-транскрипты из разных тканей (коры мозга, мозжечка, переднего мозга, сердца, мышц, печени, почек и семенников) девяти видов животных и человека. Также определили все возможные варианты сплайсинга в родственных (ортологичных) генах у всех 10 видов. На основе этой информации выявили долю общих экзонов, которые участвуют в альтернативном сплайсинге в разных тканях у разных видов. Оказалось, что у человека и обезьян частота сплайсинга примерно в два раза больше, чем у всех других животных, какую бы ткань мы ни взяли. Самую сложную сплайсинговую комбинаторику продемонстрировали гены белко цитоскелета.
Рис. 2. астота случаев альтернативного сплайсинга в ортологичных генах у разных животных и человека по отношению к минимальному разнообразию (к частоте таких случаев в почках лягушки). П оси абсцисс тложено время расхождения эволюционных линий позвоночных, представленных в данном исследовании. Во всех тканях (они обозначен разными цветами) у приматов примерно в два раза выше частота альтернативного сплайсинга. Изображение из обсуждаемой статьи Science
Авторы исследования заключают также, что разнообразие альтернатив накапливается по ходу эволюционного развития. Действительно, как хорошо видно из рисунка 2, у млекопитающих по мере углубления в эволюционную историю число сходных с человеком сплайсинговых вариантов снижается. Чем ближе к человеку и другим приматам - а это последняя отделившаяся филогенетическая линия в этом ряду, - тем меньше различий в вариантах сплайсинга. Значит, частота и разнообразие альтернативного сплайсинга эволюционируют по ходу изменения и адаптации представителей филогенетической линии, а не специализации той или иной ткани. Иными словами, разнообразие сплайсинговых вариантов зависит в первую очередь от вида животного, но не от типа ткани. Напротив, общее разнообразие всех экспрессируемых генов определяется типом ткани, а не видом животного.
Получены и приблизительные оценки скорости накопления сплайсингового разнообразия и разнообразия самих генов: сплайсинг дает в полтора-два раза большую скорость накопления новых вариантов, чем прямые мутации. Любопытно, что скорость накопления вариантов сплайсинга в разных тканях неодинакова и отличается от скорости мутирования тканеспецифичных генов. Например, быстрее всего появляются мутации в генах семенников, а вот накопление разнообразия сплайсинговых вариантов в семенниках идет со средней скоростью, примерно такой же, как и в сердце, печени и почках (рис. 3). Этот результат показывает, что полезные мутации в генах появляются и закрепляются реже, чем появляются и закрепляются варианты альтернативного сплайсинга.
Рис. 3. роцент одинаковых случаев альтернативного сплайсинга у человека по сравнению с другими девятью видами животных. Для каждой ткани (см. легенд во врезке) подсчет велся отдельно. Изображение и дополнительных материалов обсуждаемой статье Science
При этом картина эволюции сплайсинга несколько видоизменяется, если анализировать более ограниченный набор животных: лягушку, курицу, мышь и человека. То есть нужно отбросить родственных человеку обезьян, чтобы не путали сравнение отдаленных линий; отбросить ящериц, близких по времени дивергенции к птицам. У этого урезанного набора животных нашелся 41 общий экзон (рис. 4). И именно эти общие для всех консервативные экзоны снова проанализировали.
Рис. 4. бщие экзоны, которые участвуют в альтернативном сплайсинге, у человека, мыши, курицы и лягушки. Видно, что у всех этих четырех животных вместе есть 41 общий экзон. Изображение издополнительных материалов обсуждаемой статье Science
Эти консервативные экзоны неожиданно продемонстрировали у всех видов специфическую для каждой ткани картину сплайсинга. Она, оказывается, определяется не биологическим видом, как в целом для всех альтернативных вариантов, а типом тканей. Очевидно, что удачные эволюционные находки, регулирующие функции тканей, кочуют из одной эволюционной линии в другую и мало меняются. Самую консервативную картину сплайсинга у разных видов продемонстрировали гены, связанные с синаптическими передачами, проведением нервных импульсов, развитием нервной ткани.
Таким образом, мы видим, что в некоторых тканях адаптации происходят больше с помощью мутирования белок-кодирующих генов, в других они связаны с альтернативным сплайсингом. С чем связан выбор того или иного пути - пока неизвестно.
Источники:
1) Nuno L. Barbosa-Morais, Manuel Irimia, Qun Pan, Hui Y. Xiong, Serge Gueroussov, Leo J. Lee, Valentina Slobodeniuc, Claudia Kutter, Stephen Watt, Recep Çolak, TaeHyung Kim, Christine M. Misquitta-Ali, Michael D. Wilson, Philip M. Kim, Duncan T. Odom, Brendan J. Frey, Benjamin J. Blencowe The Evolutionary Landscape of Alternative Splicing in Vertebrate Species Science. 2012. V. 338. P. 1587-1593.
2) Panagiotis Papasaikas, Juan Valcárcel Splicing in 4D Science. 2012. V. 338. P. 1547-1548.
Елена Наймарк
‹‹ Назад Дальше ››
Последние новости Генетика Эволюция Елена Наймарк