«Укрощение» респираторно-синцитиального вируса. Процесс пошёл…
О респираторно-синцитиальном вирусе я уже писал. Чтобы разгрузить материал я разбил его на два поста ( https://prof-afv.livejournal.com/130841.html , https://prof-afv.livejournal.com/131254.html ). Но, как это нередко бывает в таких случаях, второй пост остался малозамеченным (отношение просмотров примерно 10: 1). Между тем, по содержанию этот второй пост не менее, а может и более важен. Ну а сам респираторно-синцитиальный вирус это одна из главных опасностей среди острых респираторных заболеваний сезона 2022-23 и не только. Широкой публике, как мне кажется, стоит знать об этом вирусе побольше. Поэтому я решил повторить «обделённый вниманием» пост, но не дословно, а объединив его с некоторыми «сюжетами» из первого поста и немножко дополнив. «Героя поста» буду называть RSV (именно такая аббревиатура общепринята в международных научных журналах для обозначения Respiratory Syncytial Virus).
Для кого RSV опасен?
Жертвами этого вируса, к сожалению, иногда и в прямом смысле, становятся самые маленькие и самые старые. Среди детей подавляющее большинство поражённых RSV младше 2 лет, причем, риск наибольший в первые 2-3 месяца жизни, но повышенная опасность сохраняется до 5-летнего возраста. Считается, что для лиц почтенного возраста опасность RSV значительно повышается начиная с 65 лет. Но эта «демаркационная линия» размыта и может быть смещена в сторону более молодого возраста.
RSV поражает лёгкие
У тех случаях, когда инфекция RSV проявляется клинически (она может быть и бессимптомной) имеет место либо ОРЗ, либо обширное воспалительное поражение лёгких т.е. пневмония. Но есть нюанс - у детишек двух лет и младше эпицентром поражения лёгких являются очень мелкие бронхи, которые называются бронхиолами. Отсюда и названия соответствующего педиатрического заболевания - RSV бронхиолит. Как правило, детишек с бронхиолитом лечат в стационаре. Большинство выздоравливает, но случаются и летальные исходы, даже при возможности использования всего арсенала интенсивной терапии (в США от бронхиолита умирает 100-500 детей в год). В бедных странах RSV ежегодно уносит 100-200 тысяч жизней детей до года, уступая в этом отношении только малярии. В старшей возрастной группе такой выраженной избирательности поражения лёгких RSV и заболевание называют RSV-пневмония. В средней возрастной группе инфекция RSV либо бессимптомна, либо проявляется как ОРЗ.
Противовирусная терапия
К сожалению, пока нет эффективных противовирусных препаратов против RSV. Некоторое время при лечении бронхиолита надежды возлагались на аэрозольное введение рибавирина (противовирусный препарат широкого спектра действия). Это даже вошло в учебники. Но, в конечном итоге, на основании результатов нескольких клинических испытаний, был сделан вывод о нецелесообразности такой терапии. Надежды возлагались и на palivizumab (это моноклональные антитела, о них подробнее ниже). Но для лечения бронхиолита этот препарат оказался неэффективным (профилактика - другое дело!). Впрочем, в большинстве случаев адекватное стационарное лечение, и, если необходима, интенсивная терапия, позволяют добиться выздоровления.
Профилактика бронхиолита
Уберечь детишек от заражения RSV практически невозможно. К счастью, бронхиолит развивается далеко не у всех, заразившихся RSV. Более того, большинство детишек переносит встречу с вирусом относительно легко (лёгкое ОРЗ или бессимптомная инфекция). Моноклональные вируснейтрализующие антитела palivizumab (торговое название Synagis) позволяют предотвращать тяжелый бронхиолит с эффективностью в районе 60%-70%. Для этого нужно вводить palivizumab ребёнку внутримышечно, раз в месяц, в первый для него сезон RSV. К сожалению, профилактические применение palivizumab ограничено ценой этого препарата - одна инъекция стоит больше тысячи долларов (в США). А ведь их надо делать ежемесячно, в течении осенне-зимне-весеннего сезона. Недавно, появился пролонгированный аналог palivizumab, который называется nirsevimab (торговое название Beyfortus). Это тоже вируснейтрализующие «очеловеченные» моноклональные антитела против RSV. Их надо вводить лишь один раз в начале сезона. Пока этот препарат разрешён только в EС.
Вакцинация против RSV
RSV был открыт в 1955г и уже в начале 1960х годов началась разработка вакцин против этого вируса. Первое клиническое испытание вакцины-кандидата было проведено в 1965-66гг. И первый блин оказался комом, да ещё каким… Вакцина не только не защищала от бронхиолита, вакцинация утяжеляла заболевание и двух случаях у вакцинированных детей оно закончилось летально. Так был открыт феномен «иммунологического усиления», ставший широко известным в 2020г под именем ADE (Antibody-Dependent Enhancement - антитело-зависимое усиление). Но это отдельная история. Вакцинное же «проклятие» довлело над этой областью почти 50 лет. Все попытки разработать RSV вакцину заканчивались неудачей. Наконец в 2011-2013 годах была сделано несколько важных открытий, вселивших надежду, что «проклятие» будет снято.
Oптимальный иммуноген для вакцины против RSV
Антитела, нейтрализующие RSV, направлены против белка F, который является элементом оболочки вируса, ответственным за его проникновение в клетку. Последнее осуществляется путём слияния (fusion) оболочки вируса и поверхностной мембраны клетки. В начале 2000-х было установлено, что есть две формы белка F - до слияния (pre-fusion) и после слияния (post-fusion). А в 2011-2013гг усилиями нескольких исследовательских групп было установлено, что большинство нейтрализующих RSV антител направлены против эпитопов белка F, имеющихся у этого белка только тогда, когда он находится в нестабильной pre-fusion конфигурации. Далее была определена 3-D структура pre-fusion формы F белка и найден способ его фиксации в данной конфигурации. Ключевую роль в этом сыграл американский молекулярный биолог Jason McLellan. Возможность наработки стабильного белка F в pre-fusion конфигурации дала старт новому поколению вакцин-кандидатов против RSV.
Лидеры среди вакцин-кандидатов против RSV
Всего сейчас в разработке более 30 вакцин против RSV. Почти во всех в качестве иммуногена используется стабилизированный белок F в pre-fusion конфигурации. Способы «доставки» этого иммуногена разные. Далее других в клинических испытания продвинулись вакцины-кандидаты компаний GlaxoSmithKline (GSK) и Pfizer. Обе эти вакцины субъединичные рекомбинантные. Немного отстают вакцины-кандидаты компаний Janssen Pharmaceutical (векторная, вектор - нереплицирующийся Ad26 человека) и Moderna (мРНК). В последнем случае есть новости - см. P.S.
Обратите внимание, что платформа, на которой сделана вакцина Janssen Pharmaceutical, сходна с таковой в 1-м компоненте Спутника. Разрабатывается ли RSV вакцина на платформе Спутника не знаю. Но, по крайней мере, одна вакцина-кандидат против RSV в России есть. Она разработана в питерском институте гриппа. Это векторная вакцина, в которой в качестве вектора использован ослабленный реплицирующийся вирус гриппа А (это живая вакцина, в классическом понимании). В случае успеха она будет защищать и от гриппа A и от RSV. Недавно была начата фаза 1 клинических испытаний этой вакцины.
Кого вакцинировать?
Есть три потенциальных «контингента» для вакцинации против RSV: 1) люди в возрасте 65 (60) лет и старше; 2) детишки в первые месяцы/первый год жизни; 3) беременные женщины. К одобрению регуляторами ближе всего вакцинация в преклонном возрасте. И связано это не только с тем, что потенциальных «рифов» при вакцинации этой возрастной группы поменьше, чем при вакцинации беременных и младенцев. Дело ещё в том, что в богатых странах урон, наносимый RSV, наибольший именно в этой возрастной группе. Так, по оценке CDC в США ежегодно от RSV пневмонии умирает около 14 тысяч человек 65-ти лет и старше. Фармкомпании (как, впрочем, и любой бизнес) заточены на максимизацию прибыли. С этой точки зрения, вакцинация людей старшего возраста в «платёжеспособных» странах, наиболее выгодна. Прогнозируется, что разрешение FDA на использование вакцин GSK и Pfizer в старшей возрастной группе будет дано в мае 2023. Фаза 3 клинических испытаний этих вакцин уже завершена и их заявленная эффективность в группе старше 60 лет - 83% и 67%, соответственно. Но, научных публикаций с подтверждающими данными пока нет.
Что касается вакцинации беременных, то замысел здесь в том, чтобы «обеспечить» младенцев готовыми материнскими антителами против RSV в первые месяцы жизни (материнские антитела IgG класса легко проходят через плаценту и сохраняются в организме ребёнка до 6 месяцев и более). Надежда на то, что это позволит, защитить ребенка в первые месяцы жизни плюс отсрочить активную иммунизацию против RSV (т.е. введение вакцины) до возраста, когда иммунная систему немного «окрепла». Уже есть обнадёживающие предварительные данные клинических испытаний этого подхода.
Проф_АФВ
P.S. 18-1-2023. Компания Moderna сообщила предварительные данные об эффективности их вакцины против RSV (подробнее здесь: https://prof-afv.livejournal.com/137313.html).