6. Как формируется пол эмбриона и почему бывают сбои
Начала было писать обещанный пост о ХY-женщинах, но стало ясно, что без предварительного пояснения, как формируется пол эмбриона, понять его будет сложно.
Схема развития пола дана на рисунке. На самых ранних этапах развития (верхняя часть рисунка) мужской и женский эмбрионы (ХY и ХХ, соответственно) неотличимы. Первичные гонады бипотенциальные, то есть способны превратится как в яичко, так и яичник. Половой бугорок, из которого впоследствии разовьются наружные половые органы, также выглядит совершенно одинаково. Оба типа эмбрионов имеют по две «трубочки», называемых Вольфов проток и Мюллеров проток, которые в процессе развития преобразуются во внутренние половые органы. Вольфов проток является предшественником мужских, а Мюллеров проток женских внутренних половых органов. В принципе, каждый эмбрион, независимо от типа половых хромосом, имеет потенциальную возможность развития как по мужскому, так и по женскому пути. Правда, если направление развития будет противоположно типу половых хромосом, то в будущем этот человек будет бесплоден.
Все, однако, меняется когда в мужском эмбрионе «включается» ген SRY, находящийся на Y хромосоме. Активизация этого гена запускает механизм превращения первичных гонад в яички, которые примерно с 8 недели эмбрионального развития начинают продуцировать большое количество андрогенов. Андрогенами называют мужские половые гормоны тестостерон и дегидротестостерон. Под действием андрогенов половой бугорок начинает увеличиваться в размерах, постепенно превращаясь в пенис, а окружающая его ткань образует мошонку. Под их же действием Вольфов проток преобразуется в семявыводящие пути и простату. А вот женский Мюллеров проток, поскольку нужды в нем нет, постепенно рассасывается. Но само по себе это не происходит. Для его исчезновения необходим специальный фактор - антимюллеров гормон. Ген, ответственный за синтез этого гормона, активируется, когда развитие эмбриона пошло по мужскому пути, но это независимый процесс и андрогены для этого не нужны. Мужской эмбрион показан на рисунке внизу справа.
Если ген SRY отсутствует, то у эмбриона, «по умолчанию» запускается женский путь развития. Первичные гонады превращаются в яичники. В отсутствии андрогенов наружные половые органы развиваются по женскому типу. Мужской Вольфов проток в отсутствии андрогенов просто рассасывается. Не происходит и активации гена антимюллерова гормона, так что Мюллеров проток преобразуется в верхнюю часть влагалища, матку и маточные (Фаллопиевы) трубы.
Рассмотрим, как будут развиваться гонады и наружные половые органы если имеется:
· избыточное количество андрогенов у ХХ эмбриона;
· низкая активность андрогенов у ХY эмбриона;
· дефект гена SRY у ХY эмбриона.
В первой ситуации эмбрион с женским набором половых хромосом ХХ оказывается под действием большого количества андрогенов. Такое бывает, например, при наследственном заболевании, вызванном врождённой гиперплазией надпочечников. Поскольку гена SRY нет, то первичные гонады развиваются в яичники. А вот с наружными половыми органами все не так просто - слишком большое количество андрогенов направляет их развитие по мужскому типу. То есть гонады будут женского типа, а вот гениталии могут оказаться либо неопределяемыми, либо вообще мужскими.
Теперь обратимся к другому примеру, когда у эмбриона с мужским набором половых хромосом (XY) активность андрогенов недостаточно высокая. Такое, например, бывает при наследственном заболевании, вызванном дефектом гена, контролирующего фермент 5-альфа редуктазу. В этом случае ген SRY есть и он обеспечивает превращение первичных гонад в яички. Однако из-за низкой активности андрогенов наружные половые органы формируются по женскому типу. В этом случае гонады будут мужского пола, а гениталии женского или неопределяемого.
Третий пример - ХY эмбрион с дефектным геном SRY. По половым хромосомам это эмбрион мужского типа, но поскольку ген SRY дефектен, он не способен запустить превращение первичных гонад в яички. Соответственно, не будет андрогенов. Не происходит и активации гена антимюллерова гормона. В результате внутренние и наружные половые органы развиваются по женскому типу. То есть в данном случае возникает реверсия пола - несоответствие между телесным полом и половыми хромосомами (они противоположны друг другу). Но яичников у такой женщины не будет, так как гонады замещаются тяжами соединительной ткани (это называется полный дисгенез гонад).
Теперь, когда читатель, в первом приближении, освоился с базовыми представлениями о том, как формируется пол, копнём чуть глубже. Итак, наличие или отсутствие гена SRY определяет направление развития пола. Фактически же действие гена SRY сводится лишь к тому, что он активирует ген SOX9, а вот уже последний оказывает воздействие на множество других генов, включая активацию гена антимюлерова гормона. Ген SOX9 находится на хромосоме 17 , то есть он присутствует как в мужском, так и женском геноме, но чтобы его «включить» обычно требуется ген SRY. Оказалось, однако, что помимо SRY есть ещё более десятка генов, влияющих на выбор направления, по которому пойдёт развитие пола, то есть преобразование первичных гонад либо в яички, либо в яичники.
Все эти гены подразделяются на две «команды». Одна нацелена на развитие яичек, задача другой - сформировать яичники. Между командами идёт борьба, по какому пути направить развитие первичных гонад. Один из исследователей, работающих в данной области, назвал это «схваткой генов за пол». Суперигроком мужской команды является ген SRY. Обычно, если он есть, женская команда проигрывает и эмбрион развивается по мужскому пути. В отсутствии гена SRY победа на стороне женской команды. Однако этот типичный процесс развития пола эмбриона может быть нарушен, если в какой-то команде один из игроков вдруг резко усилился или наоборот резко ослаб. Такое воздействие на гены могут оказывать, происходящие в них мутации. Понятно, что при «ослаблении» гена SRY, перевес будет на стороне женской команды и развитие эмбриона ХY пойдёт не по мужскому, а по женскому пути. Но реверсия пола может произойти и в случае «усиления» гена. Если это будет ген из мужской команды (к примеру, ген SOX9), то он может у ХХ эмбриона (гена SRY нет!) включить развитие пола по мужскому пути. А вот ставший чрезмерно активным ген женской команды (к примеру, ген MAP3K1) может даже преодолеть суперигрока (ген SRY) и направить развитие пола у ХY эмбриона по женскому пути. Ещё один возможный вариант это своего рода «ничья», когда силы команд оказываются примерно равны. В таком случае возможно одновременное развитие и яичка и яичника. Это именно то состояние, которое раньше обозначали как истинный гермафродитизм.
В последующих постах я расскажу о конкретных вариантах интерсексуальности более подробно. Cледующий пост будет о варианте, связанным с нечувствительностью к андрогенам (это ХY женщины, гонады которых не яичники, а яички).
(c) EIS-gen