Населённый пункт основан в 1663 году как поселение «промышленных» людей на месте эвенкийского стойбища Мухтуй.
В XVIII веке для обслуживания 2-й Камчатской экспедиции В.Беринга была открыта ямская почтовая станция Мухтуя.
В XIX - начале XX веков являлся местом политической ссылки.
Стремительный рост города начался с середины XX века, и связан с открытием и разработкой алмазных месторождений в бассейне Вилюя. Поскольку посёлок был ближайшим (230 км) населённым пунктом к кимберлитовой трубке «Мир», то он стал «базой» для строительства города Мирный.
В 1956 от Мухтуи к будущему Мирному началась прокладка автодороги, стал строиться речной порт.
Статус города и новое имя «Ленск» (от названия р. Лена) были присвоены в 1963.