Монастырь основан в 1380 году великим князем Дмитрием Донским. По преданию, именно в этом месте войско великого князя остановилось на отдых на пути к полю Куликову. Якобы явление Святителя Николая Чудотворца иконы укрепило Дмитрия Донского верой и надеждой, отчего Святой благоверный князь произнёс «Сия вся угреша сердце мое» («Это всё согрело сердце моё»). С тех пор это место называется Угреша, а сам монастырь Николо-Угрешским.
Монастырь неоднократно горел и был разорён, но быстро восстанавливался. В 1521 году монастырь был сожжён дотла при набеге на Москву крымского хана Мехмеда I Гирея, но, как и в предыдущих случаях, был быстро восстановлен. Тогда воины Калга Бахадыр-Гирея сожгли не только «манастырь Николы чютворца на Угреше», но и «великого князя село любимое Остров» на противоположном берегу Москвы-реки.
Весной 1546 года, выступив на войну с крымскими татарами, Иван IV (Грозный) в пасхальные дни свернул «к Николе на Угрешу», где присутствовал на праздничной службе, по окончании которой продолжил поход.
Регулярные царские выезды на богомолье («Угрешские походы») государя Михаила Фёдоровича, а потом и Алексея Михайловича Романовых способствовали существенному развитию и благосостоянию монастыря в XVII веке. В 1680-х годах монастырь неоднократно посещал молодой царь Пётр I. После подавления стрелецкого бунта Угрешская обитель стала одним из мест заключения для мятежных стрельцов, выступивших против царя Петра.
В 1812 году монастырь подвергся нападению французов, один из отрядов которых пребывал некоторое время на территории обители.
В 1833 году в монастыре оставалось всего лишь шестеро человек, и шла речь об упразднении монастыря. Однако в Угрешский монастырь был назначен монах Иларий, который, несмотря на некоторые свои особенности и постоянное желание отказаться от должности, принял монастырь 15 марта 1834 года и настоятельствовал в нём 18 лет.
В 1841-1843 годах Собор Николая Чудотворца на территории монастыря был перестроен архитектором Дмитрием Борисовым.
В 1917 году здании монастыря была организована детская колония, в которую входили: приют для матерей с малолетними детьми, институт благородных девиц, учебный пансионат для мальчиков.
1 июля 1919 года монастырь был преобразован в трудовую артель монахов, получившую название «Николо-Угрешской трудовой общины», во главе которой стал настоятель, архимандрит Макарий. В 1925 году монастырь был полностью закрыт.
После закрытия монастыря детская колония была преобразована по инициативе Феликса Дзержинского в трудовую коммуну.
В 1940 году уничтожен древнейший храм обители - Никольский собор XVI века.
Во время Великой Отечественной войны монастырский пруд был закрыт досками, брёвнами, и на нём были возведены бутафорские постройки. Купола собора, купол и верхние этажи колокольни были снесены.
Реставрационные работы колокольни и стен монастыря были начаты в начале 1970-х годов.
До передачи (в начале 1990-х годов) территории монастыря Русской православной церкви территория и постройки, в том числе собор и храмы монастыря активно использовались тогда ещё посёлком Дзержинский; там находились начальная школа № 34, летний городской детский оздоровительный лагерь, родильный дом, детская поликлиника, молочная кухня, станция скорой медицинской помощи, кожно-венерологический диспансер, городской рынок, общественная столовая, коммунальные квартиры (проживали более 400 человек), детская площадка, частные бревенчатые дома, огороды и сады; общежитие НИХТИ (Научно-исследовательский химико-технологический институт), цех озеленения НИХТИ и посёлка, затем города, с инфраструктурой (свинарник, теплицы, огороды, сад и питомник плодовых деревьев, где выращивали овощи, цветы и т. д.). В самом здании монастыря располагались мастерские, деревообрабатывающие, металлорежущие станки и другое оборудование городского жилищно-коммунального отдела, спортивные секции тяжёлой атлетики, бокса, настольного тенниса, борьбы.
В 1990-х годах осуществлена реставрация многих строений, построены новые храмы. В 1998 году при монастыре открыто духовное училище, преобразованное в 1999 году в Николо-Угрешскую духовную семинарию.
В 2004 году завершено строительство шатрового храма-часовни в честь Страстей Христовых. В этом же году был сделан новый иконостас в Преображенском соборе монастыря. По проекту иеромонаха Арсения был восстановлен (полностью построен заново) Никольский собор. В 2009 году закончена внутренняя роспись (с оригинала) Спасо-Преображенского собора.