Примеры ошибок и сознательного сокрытия проблем в медицинских исследованиях
Магазаник Н. А., д. м. н.: "Даже самые массовые, тщательно спланированные исследования не гарантируют от ошибочных заключений.
Вот свежий пример. В 1995 году было объявлено о «научном прорыве в лечении остеоартрита и ревматоидного артрита». Прежде врачи чаще всего применяли с этой целью аспирин, ибуфен, напроксин, индометацин и т. п., - так называемые нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs). Все эти лекарства обладают серьезным недостатком: при длительном применении они иногда вызывают язвы, кровотечения и даже перфорации в желудочно-кишечном тракте. Долгое время полагали, что избавиться от этого нежелательного побочного эффекта нельзя, ибо он связан с самим механизмом их действия: эти вещества подавляют фермент циклооксигеназу (cyclooxygenase - СОХ), который, с одной стороны, участвует в процессах воспаления, но с другой - защищает слизистую желудка и кишечника. В дальнейшем оказалось, что есть две разновидности СОХ: СОХ-1 имеет отношение к защите слизистых, а СОХ-2 влияет на воспаление. Традиционные нестероидные противовоспалительные средства подавляют как СОХ-1, так и СОХ-2. В результате специальных работ было синтезировано несколько веществ, которые преимущественно подавляли только СОХ-2. Появилась возможность воздействовать на воспаление, не причиняя вреда органам пищеварения.
Гигантские фармацевтические корпорации (Пфайзер, Мерк) энергично взялись за дело. Они получили разрешение федерального агентства США по контролю за лекарствами - FDA, наладили массовое производство двух лекарств CELECOXIB (CELCOX) и ROFECOXIB (VIOXX), организовали интенсивную рекламную кампанию не только в медицинских журналах для врачей, но и в газетах, чтобы сами больные стали требовать новое чудо-лекарство, субсидировали дополнительные клинические исследования с целью доказать преимущество этих новых, революционных средств. Затраты оправдались. Несмотря на дороговизну (месячный курс лечения селекоксибом стоит в восемь раз больше, чем месячный курс напроксина), селекоксиб в 1999 г. стал одним из «лекарств-бестселлеров» в США (JAMA, 1999, vol. 282, p. 1961).
Волны энтузиазма докатились и до Израиля. Консультанты-ортопеды стали часто рекомендовать VIOXX моим больным, хотя многие из них были бедными пенсионерами. Это модное увлечение смущало меня. Во-первых, противовоспалительное и противоболевое действие этих новых средств было ничуть не сильнее, чем прежних. Кроме того, они тоже не излечивали, а только облегчали течение тех болезней, для которых они были предназначены. Наконец, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта встречались и при прежнем лечении не так уж часто (около 3% - N Engl J Med. 2000; 343:1520-1528), чтобы оправдать сплошной переход на очень дорогое новое лекарство. Вместо этого можно просто добавить к ибуфену или наксину в целях профилактики недорогое и уже хорошо испытанное противоязвенное средство типа фамотидина. Поэтому сам я ни разу не назначил VIOXX по собственной инициативе.
И вдруг 30 сентября 2004 года FDA распорядилось немедленно изъять из продажи VIOXX! Оказалось, что это лекарство заметно увеличивает частоту инфаркта миокарда. Как же мог случиться такой конфуз в наш просвещенный век доказательной медицины? Анализ показывает, что причин несколько. [...]
в последние годы специальный закон разрешил FDA взимать с фармацевтических компаний плату за свои проверочные исследования. Это, конечно, улучшило финансовое благополучие организации, но появился стимул делать таких исследований побольше. В результате срок рассмотрения каждой заявки уменьшился вдвое, но качество заключений, по-видимому, пострадало: теперь приходилось аннулировать ранее выданные разрешения в три раза чаще...
Несовершенной оказывается и система регистрации нежелательных побочных реакций. Столкнувшись с осложнением, практический врач не всегда увязывает его с определенным лекарством. В результате часть осложнений остается необъясненной и не доходит до других медиков. Впрочем, даже если причинная связь ясна, врач не всегда готов сообщить этот факт.
Фирма, выпускающая лекарство, должна по идее тщательно следить за его дальнейшей судьбой и собирать все тревожные случаи. На деле фирмы часто скрывают неудобные факты, если они кажутся несущественными: ведь в проект вложены сотни миллионов долларов. Наконец, многие крупные клинические испытания осуществляются благодаря финансовой поддержке этих самих фармацевтических компаний. Естественно, что врачи, участвующие в таких испытаниях, склонны относиться к новому лекарству благожелательно. Например, в одном из таких исследований сравнивали лечебное действие напросина с VIOXX; авторы подтвердили значительно меньшую токсичность нового лекарства для желудочно-кишечного тракта. Что же касается неожиданного факта, что в испытуемой группе инфаркт миокарда возникал чаще (0,4% против 0,1%), то от него просто отмахнулись, предположив, что напросин, который получали в контрольной группе, уменьшает склонность к тромбозу, подобно аспирину (New England J M, 2000;343:1520-1528). Характерно, что это внушительное по масштабам и солидности исследование - всего свыше 8000 больных - было субсидировано фирмой Мерк, выпустившей новое лекарство...
А вот данные по лекарству из совсем другой фармакологической группы. Антидепрессант ребоксетин (reboxetine) был разрешен к применению в Великобритании, Германии и в других европейских странах с 1997 г. после массовых исследований, доказавших не только его эффективность, но и преимущества перед другими антидепрессантами. Исследования эти были проведены, вроде бы, по всем правилам доказательной медицины. И вдруг совсем недавно (13 октября 2010 г.) в он-лайн издании солиднейшего British Medical Journal (BMJ) были опубликованы результаты тотальной проверки 13 исследований, которые и послужили основанием к разрешению этого нового лекарства к продаже. Детальное изучение всех протоколов обнаружило, что из обследованных 4098 больных в отчеты были включены данные только 1065 человек, а результаты 3033 человек были отброшены! Если же учесть результаты по ВСЕМ БОЛЬНЫМ, то оказывается, что новое лекарство ничуть не активнее, чем плацебо, и, вдобавок, обладает рядом нежелательных побочных действий! Авторы этого разоблачительного отчета меланхолически замечают: «Публикуемая литература склонна преувеличивать пользу и преуменьшать недостатки, потому что положительные результаты публикуют чаще и раньше, чем отрицательные результаты. Таким образом, впечатление о лекарстве на основании литературных данных может оказаться искаженным» [...]
Итак, новая, доказательная медицина, несмотря на все свои претензии, также не гарантирована от ошибок, как и прежняя. Некоторые ее утверждения, в которые сегодня [...] верят, могут впоследствии оказаться заблуждениями. Впрочем, это свойство любой науки. По-прежнему, важным источником ошибок является так называемый человеческий фактор." (Диагностика без анализов и врачевание без лекарств. М., 2014. С. 260-262)
Вот свежий пример. В 1995 году было объявлено о «научном прорыве в лечении остеоартрита и ревматоидного артрита». Прежде врачи чаще всего применяли с этой целью аспирин, ибуфен, напроксин, индометацин и т. п., - так называемые нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs). Все эти лекарства обладают серьезным недостатком: при длительном применении они иногда вызывают язвы, кровотечения и даже перфорации в желудочно-кишечном тракте. Долгое время полагали, что избавиться от этого нежелательного побочного эффекта нельзя, ибо он связан с самим механизмом их действия: эти вещества подавляют фермент циклооксигеназу (cyclooxygenase - СОХ), который, с одной стороны, участвует в процессах воспаления, но с другой - защищает слизистую желудка и кишечника. В дальнейшем оказалось, что есть две разновидности СОХ: СОХ-1 имеет отношение к защите слизистых, а СОХ-2 влияет на воспаление. Традиционные нестероидные противовоспалительные средства подавляют как СОХ-1, так и СОХ-2. В результате специальных работ было синтезировано несколько веществ, которые преимущественно подавляли только СОХ-2. Появилась возможность воздействовать на воспаление, не причиняя вреда органам пищеварения.
Гигантские фармацевтические корпорации (Пфайзер, Мерк) энергично взялись за дело. Они получили разрешение федерального агентства США по контролю за лекарствами - FDA, наладили массовое производство двух лекарств CELECOXIB (CELCOX) и ROFECOXIB (VIOXX), организовали интенсивную рекламную кампанию не только в медицинских журналах для врачей, но и в газетах, чтобы сами больные стали требовать новое чудо-лекарство, субсидировали дополнительные клинические исследования с целью доказать преимущество этих новых, революционных средств. Затраты оправдались. Несмотря на дороговизну (месячный курс лечения селекоксибом стоит в восемь раз больше, чем месячный курс напроксина), селекоксиб в 1999 г. стал одним из «лекарств-бестселлеров» в США (JAMA, 1999, vol. 282, p. 1961).
Волны энтузиазма докатились и до Израиля. Консультанты-ортопеды стали часто рекомендовать VIOXX моим больным, хотя многие из них были бедными пенсионерами. Это модное увлечение смущало меня. Во-первых, противовоспалительное и противоболевое действие этих новых средств было ничуть не сильнее, чем прежних. Кроме того, они тоже не излечивали, а только облегчали течение тех болезней, для которых они были предназначены. Наконец, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта встречались и при прежнем лечении не так уж часто (около 3% - N Engl J Med. 2000; 343:1520-1528), чтобы оправдать сплошной переход на очень дорогое новое лекарство. Вместо этого можно просто добавить к ибуфену или наксину в целях профилактики недорогое и уже хорошо испытанное противоязвенное средство типа фамотидина. Поэтому сам я ни разу не назначил VIOXX по собственной инициативе.
И вдруг 30 сентября 2004 года FDA распорядилось немедленно изъять из продажи VIOXX! Оказалось, что это лекарство заметно увеличивает частоту инфаркта миокарда. Как же мог случиться такой конфуз в наш просвещенный век доказательной медицины? Анализ показывает, что причин несколько. [...]
в последние годы специальный закон разрешил FDA взимать с фармацевтических компаний плату за свои проверочные исследования. Это, конечно, улучшило финансовое благополучие организации, но появился стимул делать таких исследований побольше. В результате срок рассмотрения каждой заявки уменьшился вдвое, но качество заключений, по-видимому, пострадало: теперь приходилось аннулировать ранее выданные разрешения в три раза чаще...
Несовершенной оказывается и система регистрации нежелательных побочных реакций. Столкнувшись с осложнением, практический врач не всегда увязывает его с определенным лекарством. В результате часть осложнений остается необъясненной и не доходит до других медиков. Впрочем, даже если причинная связь ясна, врач не всегда готов сообщить этот факт.
Фирма, выпускающая лекарство, должна по идее тщательно следить за его дальнейшей судьбой и собирать все тревожные случаи. На деле фирмы часто скрывают неудобные факты, если они кажутся несущественными: ведь в проект вложены сотни миллионов долларов. Наконец, многие крупные клинические испытания осуществляются благодаря финансовой поддержке этих самих фармацевтических компаний. Естественно, что врачи, участвующие в таких испытаниях, склонны относиться к новому лекарству благожелательно. Например, в одном из таких исследований сравнивали лечебное действие напросина с VIOXX; авторы подтвердили значительно меньшую токсичность нового лекарства для желудочно-кишечного тракта. Что же касается неожиданного факта, что в испытуемой группе инфаркт миокарда возникал чаще (0,4% против 0,1%), то от него просто отмахнулись, предположив, что напросин, который получали в контрольной группе, уменьшает склонность к тромбозу, подобно аспирину (New England J M, 2000;343:1520-1528). Характерно, что это внушительное по масштабам и солидности исследование - всего свыше 8000 больных - было субсидировано фирмой Мерк, выпустившей новое лекарство...
А вот данные по лекарству из совсем другой фармакологической группы. Антидепрессант ребоксетин (reboxetine) был разрешен к применению в Великобритании, Германии и в других европейских странах с 1997 г. после массовых исследований, доказавших не только его эффективность, но и преимущества перед другими антидепрессантами. Исследования эти были проведены, вроде бы, по всем правилам доказательной медицины. И вдруг совсем недавно (13 октября 2010 г.) в он-лайн издании солиднейшего British Medical Journal (BMJ) были опубликованы результаты тотальной проверки 13 исследований, которые и послужили основанием к разрешению этого нового лекарства к продаже. Детальное изучение всех протоколов обнаружило, что из обследованных 4098 больных в отчеты были включены данные только 1065 человек, а результаты 3033 человек были отброшены! Если же учесть результаты по ВСЕМ БОЛЬНЫМ, то оказывается, что новое лекарство ничуть не активнее, чем плацебо, и, вдобавок, обладает рядом нежелательных побочных действий! Авторы этого разоблачительного отчета меланхолически замечают: «Публикуемая литература склонна преувеличивать пользу и преуменьшать недостатки, потому что положительные результаты публикуют чаще и раньше, чем отрицательные результаты. Таким образом, впечатление о лекарстве на основании литературных данных может оказаться искаженным» [...]
Итак, новая, доказательная медицина, несмотря на все свои претензии, также не гарантирована от ошибок, как и прежняя. Некоторые ее утверждения, в которые сегодня [...] верят, могут впоследствии оказаться заблуждениями. Впрочем, это свойство любой науки. По-прежнему, важным источником ошибок является так называемый человеческий фактор." (Диагностика без анализов и врачевание без лекарств. М., 2014. С. 260-262)