Укус змеи и каптоприл
10 февраля 1894 года в Париже на заседании Биологического общества Альбер Кальметт представил первую в историю сыворотку, способную спасти человека, ужаленного змеёй. Но скоро выяснилось, что от укусов бразильских змей сыворотка не помогает. Разразился скандал, который помог сократить смертность от змеиных укусов в 120 раз и продлить жизнь гипертоников.
Октябрь 1891 года выдался на юге Вьетнама настолько дождливым, что воды Меконга затопили половину округа Бакльеу. Спасающиеся от наводнения кобры вторглись в деревни и покусали двадцать человек, из которых четверо умерли. На помощь вызвали профессионального заклинателя змей. Он отловил 19 штук. Заклинателю было жалко убивать кобр, и он сдал корзину с ними в колониальную администрацию, поскольку слыхал, что европейцы держат змей в зоопарках.
Южный Вьетнам был тогда французской колонией Кохинхина со столицей в Сайгоне. Как раз в том году Луи Пастер командировал в Сайгон своего сотрудника Альбера Кальметта, чтобы развернуть производство вакцины от бешенства. Колониальная администрация решила, что кобры в этом деле могут пригодиться, и переслала корзину Кальметту. 14 змей из 19 доехали до места назначения живыми.
Рептилии, наиболее значимые для истории развития противозмеиной сыворотки:
Вверху слева - моноклевая кобра (Naja kaouthia), крупная ядовитая змея семейства аспидов, обитающая в Индокитае, Бирме и на востоке Индии. Название получила по аналогии с очковой коброй: у Naja kaouthia на капюшоне только одна «половинка» очков. Длина до 230 см, характеры у разных индивидуумов различаются - одни невозмутимы, как королевские кобры, другие агрессивны и непредсказуемы. Именно такие змеи, спасаясь от разлива Меконга, наводнили деревни провинции Бакльеу и попали в руки Альбера Кальметта. Его первая противозмеиная сыворотка спасала от укуса моноклевой кобры и других аспидов, а также - отчасти - морских змей. Все эти рептилии имеют яд нейротоксического действия.
Вверху справа - обыкновенная жарарака (Bothrops jararaca) - самая распространённая ядовитая змея Бразилии, обитающая также в сопредельных странах. Относится к группе ямкоголовых семейства гадюковых. На её долю приходится до 90% змеиных укусов в Бразилии, без оказания медицинской помощи смертность примерно 12%. Жарарака опасна, как среднеазиатская гюрза, но гораздо более многочисленна. Хотя по всей Бразилии ежегодно отлавливают тысячи змей для института Бутантан, где выдоили и извели уже миллион этих созданий, вид Bothrops jararaca в целом исчезать не собирается. Неэффективность сыворотки Кальметта при укусах жарараки побудила бразильцев развивать собственную герпетологию и создать первые поливалентные сыворотки, которые защищают от укусов змей разных семейств.
Внизу слева - муссурана (Clelia clelia), крупная змея семейства ужеобразных, длиной до 240 см. Питается змеями, неядовита, свои жертвы душит. Имеет иммунитет к яду гадюковых змей, питается и аспидами, но может погибнуть от их нейротоксичного яда. Эксперименты, стоившие жизни не одной муссуране, помогли доказать принципиальную разницу механизмов действия ядов змей двух самых опасных для человека семейств - гадюковых и аспидов. В знак признания заслуг этой змеи перед наукой Витал Бразил установил муссуране памятник в Институте Бутантан.
Внизу справа - техасский гремучник (Crotalus atrox), крупная ядовитая змея группы ямкоголовых семейства гадюковых, до 250 см длиной. Виновник большинства случаев гибели человека от змеиных укусов в США. При первом доении в террариуме даёт столько яда, что после сушки остаётся 280 миллиграммов сухого вещества (для сравнения, у жарарак это количество составляет всего 34 миллиграмма). 27 января 1916 года техасский гремучник укусил сотрудника зоопарка Бронкса в Нью-Йорке. Пострадавший был спасён сывороткой Бразила. Этот случай положил конец научной дискуссии между Виталом Бразилом и Альбером Кальметтом.
Кальметт не умел обращаться с кобрами. Он сразу порешил их, чтобы извлечь яд. Набралось по 60 капель с головы. Ещё ни один европейский исследователь не получал в своё распоряжение столько яда кобры. А с ядами к тому времени уже научились бороться.
Стало известно, что болезни вызывают не сами микробы, а выделяемые ими токсины. Если ежедневно вводить в организм лошади микробный яд, увеличивая дозу, то через 10 дней в её крови будет столько антитоксина, что инъекция пациенту сыворотки крови этой лошади может прекратить заболевание. Таким образом побеждали столбняк и дифтерит. Кальметт шёл проторенным путём. И всё же, когда на пастеровской станции в Сайгоне противозмеиная сыворотка спасла ужаленного коброй вьетнамца, это была мировая сенсация - ничего подобного прежде не бывало.
Сделанная Кальметтом сыворотка помогала от яда любой кобры, при укусе морских змей и даже мамбы, помогала ужаленным всеми без разбора змеями Австралии - самыми опасными в мире! В 1896 году об этом узнал начинающий бразильский врач Витал Бразил, только что открывший частную практику в городке Ботукату. Местные жители, португало-индейские метисы кабокло, приносили ему укушенных змеями. В Бразилии чаще всего на людей нападают жарарака и каскавелла - южноамериканский гремучник. Они принадлежат к семейству гадюковых. Их ядозубный аппарат гораздо совершеннее, чем у кобры: длинные клыки в обычной обстановке складываются, как перочинные ножи.
Альбер Кальметт (1863-1933), шарж из серии карикатур на членов Медицинской академии, 1908 год. Впоследствии Кальметт войдёт в историю как создатель противотуберкулёзной вакцины БЦЖ, а тогда он был известен борьбой со змеиными укусами и бактериями, обитавшими в сточных водах. На рисунке академика окружают змеи разных видов. Остроту шаржу придавали утверждения бразильцев, что противозмеиные сыворотки помогают от укусов рептилий, но не всех. Это весьма расстраивало Кальметта.
Художник Альфонс Гектор Колон (псевдоним Молош). Карикатуры выполнены для журнала "Шантеклер".
Только в одном штате Сан-Паулу, где работал Витал Бразил, змеи за год кусали до 20 тысяч человек, из которых 5 тысяч погибали. И медицина ничего не могла поделать. Были ещё знахари, так называемые «змеиные лекари». Он использовали ароматные цветы франжипани, пропитанные ядом. Чтобы получить его, знахари ловили змей и держали их в клетках. Витал Бразил приобрёл у них несколько гремучников, научился с ними обращаться, выдаивать их яд. Пропитывал цветы франжипани - всё как учили. Но в опытах на кроликах это народное средство никакого клинического эффекта не показывало. И тут, к восторгу Витала Бразила, ему попалась статья Кальметта о противозмеиной сыворотке. Он выписал из Франции волшебный препарат, стал его применять по инструкции. Безрезультатно. Должно быть, вышел срок хранения - французы прислали сыворотку двухлетней давности. Значит, надо приготовить сыворотку самостоятельно по методике Кальметта. А для этого требуются государственные ресурсы.
Как раз тогда в порту Сантос началась эпидемия бубонной чумы. Власти штата Сан-Паулу создали бактериологический институт, в составе которого была запланирована лаборатория для производства противочумной сыворотки. Витал Бразил ничего не знал о чуме, но взялся организовать эту подразделение, чтобы попутно делать там противозмеиную сыворотку. Начальство смотрело на это благосклонно: жарараки и каскавеллы убивали больше народу, чем чума. Для лаборатории была куплена фазенда Бутантан, названию которой предстояло прогреметь на весь мир.
Витал Бразил действительно организовал там серийное производство противочумной сыворотки. Но отрабатывая обязательную программу, он в 1898 году сделал экспериментальную сыворотку, спасавшую от яда гадюковых. Сочувствующее население несло в Бутантан змей самых разных видов. Образовался целый террариум. Теперь можно было повторно выписать сыворотку Кальметта и устроить ей масштабные испытания. Оказалось, французский препарат помогал только от укуса кораллового аспида.
Разобраться, что здесь не так, помогли сами змеи. Кабокло принесли в Бутантан чёрную муссурану. Богатые люди держали муссуран на своих фазендах как домашних животных. Для человека они безобидны, так как питаются исключительно змеями. Жарарак и каскавелл они спокойно душат и глотают, змеиный яд им нипочём. Если на фазенде живёт муссурана, дети могут спокойно играть во дворе - опасные гады соблюдают дистанцию.
Витал Бразил подкинул муссуране кораллового аспида. Он тоже был съеден, но после этого муссурана издохла, демонстрируя симптомы отравления ядом кобры. А надо сказать, что эти симптомы не похожи на результат укуса гадюковых. От укуса кобры умирают красивей - наступает паралич нервных центров, в том числе дыхательного, и жертва погибает от удушья. Совсем иное дело - укус гюрзы или жарараки, с их гемотоксичными ядами: отёки, некроз, кровотечения, раны. Если Клеопатра действительно убивала себя с помощью змеи, то наверняка выбрала кобру или кого-нибудь из семейства аспидов.
Институт Бутантан, Сан-Паулу, Бразилия: руководитель института Витал Бразил (1865-1950) отбирает яд змеи-носорога уруту. Это довольно распространённая в Южной Америке крупная змея семейства гадюковых, от укуса которой взрослый человек массой 70 кг умирает за два часа.
Поскольку результаты опыта с муссуранами были воспроизводимы, Витал Бразил пришёл к мысли о специфичности антигенов. Природа наделила муссурану антигеном только от гемотоксичных ядов, потому что чаще всего ей попадаются жарараки. По той же причине французская противоаспидная сыворотка приносит мало пользы в Бразилии. Эта теория вызвала у Кальметта глубокое возмущение. Он заявил, что его сыворотка универсальная, а бразильские специалисты безрукие. И сторону Кальметта принял Институт Пастера.
Спор был решён практически в поединке. 27 января 1916 года в Нью-Йорке, в зоопарке Бронкса, случилось ЧП. Когда смотритель Джон Туми чистил террариум, недавно отловленный техасский гремучник укусил его в большой палец руки. Старший смотритель тут же высосал рану и наложил давящую повязку, штатный врач впрыснул противозмеиную сыворотку Кальметта, но пострадавшему становилось всё хуже - у него явно было внутреннее кровотечение, а рука раздулась от отёка. Совершенно случайно в тот день Витал Бразил оказался в Нью-Йорке на научной конференции. И при себе имел образцы сыворотки против укуса каскавеллы - почти что родной сестры техасского гремучника. Главный герпетолог зоопарка тоже присутствовал на той конференции и одолжил у Бразила его препарат. Вскоре Туми вернулся на работу в зоопарк.
Эта победа прославила Витала Бразила на весь мир. Его лаборатория превратилась в Институт Бутантан и стала знаменем Бразилии. С одной стороны, это привлекло щедрое госфинансирование. Бразильцы организовали не имеющую аналогов в мире службу сбора змей. Любой желающий мог помочь институту, отловив рептилию и переслав её Виталу Бразилу в казённом ящике за казённый счёт. Таким образом до сих пор институт получает только жарарак по 12 тысяч штук в год. Из них выдаивается до 6 литров бесценного яда.
Когда в 30-е годы выдающиеся химики бежали из Германии от нацистов, Витал Бразил пригласил их изучать пептиды яда жарараки. Он чувствовал, что раз укус этой змеи разрушает систему кровообращения, её яд наверняка содержит вещества, полезные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Но близость к руководству страны оборачивается зависимостью. Когда к власти пришли популисты, они провозгласили, что институт должен заниматься не какими-то там пептидами, а делать то, что нужно простому народу - сыворотки. Одних химиков из Бутантана сократили, другие выехали за границу. Открытый ими в яде жарараки брадикинин-потенцирующий фактор стал новым препаратом для гипертоников уже не в Бразилии, а в Англии. Так появился каптоприл - лекарство, которое выручает больных-сердечников при гипертоническом кризе.
Поскольку противозмеиные сыворотки начали производить во Франции, первыми продуцентами стали лошади французской породы. Лошади для этого использовались самые мощные - першероны, порода, выведенная для тяжёлых работ (на снимке).
Едва зародилась серотерапия, биологи заметили, что чем породистей продуцент, тем быстрее и в большем титре он выдаёт антитоксин (в русской научной литературе первым об этом сказал Георгий Габричевский в 1895 году). Сыворотка, полученная от беспородных продуцентов, может вообще не дать клинического эффекта.
Выходит, что от укусов ядовитых гадов нас спасают красивейшие животные из тех, что мы сумели вывести - породистые лошади.
Фото: Becca James
источник