Олег Талибов. Из серии "фармакология за барной стойкой" ;)
Несмотря на преобладание в соцсетях людей с ярко выраженным ГСМ, недавние вирусологи быстро переквалифицировались в токсикологов и ведут яростную полемику на тему… нувыпонели. Я полагаю, что публичное обсуждение чьего бы то ни было здоровья врачами - есть поступок не очень принятый в медицинской среде (тому свидетельство минимум информации из обеих клиник, честь им и хвала). Но хочу поговорить о том, чем меня уже много раз спрашивали, то есть о «материальной части», которую проходят где-то на втором и третьем курсах. Прикладное применение, правда, мы изучали потом еще на четвертом курсе, на военной кафедре, но оставим токсикологам токсикологово и попытаемся сохранить себя в рамках дисциплины, называемой фармакологией.
Вообще возможности влияние на то, что потом начали называть парасимпатической системой, начали изучать с изумленного созерцания действия некоторых ядов. Сперва все было просто. Некий британский ученый привез из Африки бобы, которые использовались в Калабарском королевстве (это сейчас Нигерия) при проведении шаманских судов. Суть состояла в том, что преступника кормили этими бобами и всем племенем с интересом наблюдали за происходящим. Бобы содержали в себе физостигмин (алкалоид, обратимо блокирующий ацетилхолинэстеразу, о которой позже). Если подозреваемый, у которого проявлялись первые симптомы отравления ухитрялся все же изблевать из себя яд, он зачастую выживал и считался оправданным. Если же у него начинались судороги (дело заходило далеко и паралич с остановкой дыхания был неминуем), соплеменники просто ускоряли процесс, забивая обвиняемого палками. Да, у этих милых людей была еще традиция дуэлей на бобах - дуэлянты делили бобы напополам, каждый съедал свою половинку, дальше почти как в «Этюде в багровых тонах», только умирали иногда оба…
Так вот, помните, есть такие м- и н-холинорецепторы.
В 1869 году (за год до рождения Владимира Ильича) было обнаружено, что мускарин (нечто из красного мухомора) действует на них активирующе, а атропин (нечто из беладонны) - угнетающе. А в 1905 году, когда Ленин сотоварищи впервые попробовали раздосадовать режим, но ничего не получилось, оказалось, что некоторые рецепторы весело реагируют на никотин, ну а блокируются ядом кураре. И все завертелось.
Довольно быстро было обнаружено, что основным передастом сигнала и там, и там является вещество, называемое ацетилхолином (АХ, см. 1 на картинке). Берется он в нервном синапсе из холина, которому вездесущий ацетил-КоА передает ацетильную группу с помощью фермента ацетилхолинтрансферазы. АХ захватывается пресинапсами, депонируется там в пузырьках, потом, когда по нерву прилетает импульс, мембрана деполяризуется, через нее входят ионы кальция, высвобождается строго ограниченное количество АХ («квантовое количество»), который диффундирует к постсинаптической мембране и связывается там с рецепторами. Собственно таким образом регулируется ответ на электрический импульс, грубо говоря, один импульс - одно сокращение на примере нервно-мышечного препарата. Ацетилхолин отлипает от рецепторов, а дальше либо захватывается обратно, возвращаясь в везикулы через пресинаптическую мембрану, либо утилизируется с помощью фермента ацетилхолинэстеразы.
Любой описанный механизм регуляции вызывает у фармакологов дикий анальный зуд, требующий немедленного вмешательства. Поэтому вскорости развелась целая туча препаратов, миметиков или блокаторов соответствующих рецепторов. Классическая фармакология быстро предложила миру лекарства, активирующие М-холинорецепторы (пилокарпин, ацеклидин) и блокирующие их (атропин, скополамин… «сыворотка правды», ага); активирующие Н-холинорецепторы (никотин, лобелин) и их блокаторы (бензогексоний, гигроний, ну и курареподобные препараты, куда же без них).
Еще одним путем увеличить передачу оказалась логичная идея заблокировать ацетилхолинэстеразу - путь, позволяющий увеличить количество АХ в синапсе за счет замедления деградации его избытка (той части, которая не подверглась обратному захвату).
Вообще в организме человека существуют разные холинэстеразы. Одна находится в области синапсов и локализована на постсинаптической мембране. Вторая растворена и может быть обнаружена во многих тканях, так называемая псевдохолинэстераза. Когда мы говорим о количественном определении активности фермента в живом организме, то речь идет именно о псевдохолинэстеразе, как доступном изучению ферменте. Но в целом, суть воздействия на эти ферменты близка.
Холинэстераза имеет два активных центра. Один из них, анион-связывающий, на котором фиксируется АХ. Второй, эстеразный, отвечает за отрезание от АХ ацетильной группы с последующим выходом холин плюс уксусная кислота. Ингибиторы холинэстеразы делятся на три группы по взаимоотношениям с этими центрами.
1) Ингибиторы анионного центра, представителем которых является эндрофоний. С точки зрения токсикологии - классическое УГ, препарат действует очень коротко и используется для дифференциальной диагностики миастений. Отравить им хорошенько не получится.
2) Ингибиторы анионного и эстеразного центров. Действие обратимо. Классическим представителем является физостигмин, полученный из тех самых «бобов правосудия» (см. выше). Связываются с ферментом и переключают его внимание на собственный гидролиз. А так как этот гидролиз протекает в миллионы раз медленнее, то концентрация АХ в синаптической щели успевает вырасти до запредельных величин. То, как действует неостигмин (прозерин) - см. 3 и 4. Некоторые хорошо проникающие в мозг представители (ривастигмин, например) используются для лечения болезни Альцгеймера. В связи со свойством улучшать мыслительные процессы у сенильных стариков, осторожно используются нубами-биохакерами. Однако же объективных данных в пользу подобного подхода нет, да и список возможных побочных эффектов в инструкции намекает не недопустимость подобного подхода.
3) Необратимые ингибиторы эстеразного центра. Чуть менее чем все являются фосфоорганическими производными и обладают необратимым эффектом (5). Исходно изучались как средства для борьбы с насекомыми (дихлофос - наследник тех славных экспериментов, но и его наши беспечальные сограждане ухитрялись брызгать в кружку пива для «расширения эффекта»). Однако, один одаренный немецкий ученый, перетравив всех вшей в лаборатории, ухитрился причаститься сам (не до конца). Так появилось первое отравляющее вещество нейропаралитической группы - табун. Имя ученого мужа - первая группа в названии следующего достижения тевтонской научной мысли - зарина (Schrader, Ambros, Ritter и Van der LINde, авторский коллектив увековечен в названии). Потом появились зоман, ДФФ, V-газы (включая VX), которые вовсе не газы, а жидкости и наконец прославленный недавно на весь мир новичок (это вообще целая молекулярная библиотека по словам посвященных), который, по одной из версий, любители архитектуры ввезли на остров во флаконе из-под духов. Никакого вменяемого медицинского предназначения препаратам этой группы кроме травли тараканов в больницах придумать не удалось, поэтому использование их строго не одобряется, да и запрещено разнообразными конвенциями. Однако некоторые привлекательные фармакокинетические свойства, например всасывание через кожу, а также депонирование в жировой ткани с постоянной поддержкой действующей концентрации продолжает притягивать внимание любителей научного подхода… А с точки зрения фармакодинамики эти соединения еще "хороши" тем, что способны вмешиваться в деятельность ферментов, содержащих в активном центре серин, а это отнюдь не только холинэстераза...
(продолжение, возможно, следует)
PS Попытка изложить эти соображения в сегодняшнем десятиминутном разговоре на «Эхе» вот здесь https://www.youtube.com/watch?v=sUflw1yq5Zs. Особо доставляет чтение комментариев неравнодушных людей, ибо сто с лишним раз за час козлом меня еще никогда не обзывали :))
https://www.facebook.com/549679447/posts/10158802089184448/