О ЕВМ
Ответ идеологам доказательной медицины.
Доказательная медицина или Да здравствует коммунизм
Полемические заметки
Зайцев В.Я.
Преамбула.
Многие теории, рекомендации, положения полезны, несут в себе здравое начало (хотя бы то же понятие добавочной стоимости и характер её распределения), до тех пор, пока они не становятся идеологией.
В 1980 молодые (в то время) сотрудники канадского McMaster University, специализирующиеся в мат. статистике и теория вероятности D. Sacket, B. Haynes, G. Guyatt, P. Tugwell предложили принципы РКИ. Которые стали основой Evidence-based medicine (ЕВМ). В России прижилось название Доказательная медицина (ДМ). Конечно статистическая обработка результатов существовала в медицине и раньше. Но эти канадские математики разработали определенный дизайн таких статистических исследований.
Основные принципы таких РКИ - это, в первую очередь, рандомизация. Во- вторых, желательно, чтобы эти контролируемые исследования были «слепыми» или даже «двойными, тройными слепыми» для исключения влияния на результаты испытаний субъективной заинтересованности исследователей.
Что касается рандомизации (случайного распределения пациентов, участников исследования) в статистике она используется, когда возможно наличие каких-либо неучтенных, неизвестных переменных (факторов) влияющих на результат. А не только, что лежит на поверхности (вид, тяжесть заболевания; сопутствующие патологии, пол, возраст). Но при этом на первый план выходит один из основных законов теории вероятности - Закон больших чисел. О чем, в частности, напоминают математики, критикующие EBM [6]. Рандомизация при малых выборках теряет смысл.
Однако в Европе многие исследователи, в том числе и озонотерапии, задействуют эту рандомизацию даже при небольших выборках: целый ряд медицинских журналов неохотно берут к публикации клинические статьи без этого волшебного слова.
Сама по себе статистическая обработка данных нужный, полезный инструмент, которая используется практически во всех областях науки.
Но только в медицине такие усреднено-вероятностные исследования превратился в некую догму, высшую доказанностью всего и вся.
Вред не в самой EBM, а в том, что такой подход, её принципы начинают не просто доминировать, а полностью узурпируют мышление ярых адептов ДМ. При этом на практике патофизиологические критерии всё больше вытесняются вероятностными подходами.
На медицинских форумах все чаще звучат призывы ввести обязательный курс математической статистики в медицинские ВУЗы. Более того, соответствующие кафедры в ряде в медицинские ВУЗов уже открыты. Врачи, особенно молодые, бравируют не знанием патогенеза и этиологии, а различиями статистических критерий Стьюдента, Фишера.
В тоже время нельзя не отметить, что немало специалистов, в том числе работающих в учреждениях, где в названиях фигурирует Evidence-based medicine, весьма критически, если не с сарказмом относятся к такому догматическому восприятию ЕВМ [1-7]
Так, ещё в 2002 в одном из самых уважаемых в мире медицинском научном журнале British Medical Journal (BMJ) был опубликован сатирический памфлет, посвященный EBM [1]. ДM характеризуется как полномасштабное религиозное движение, включая инквизиторов для тех, кто отступает от канонов, прописанных в руководствах этой религии, лечения по поваренной книге EBM. ДМ, как и другие религии, занимается агрессивной прозелинтацией.New members are recruited to the religion through workshops, colloquiums, religious tracts, and other publications. Новые члены вербуются посредством многочисленных семинаров, коллоквиумов, руководств и других публикаций.
Основной постулат других критических работ связан с тем, что доминирование в современной медицине, как некой высшей «доказанности» результатов РКИ, мешают, тормозят развитие прямых, патогенетических (а не статистических) методов исследования.
В частности, эти соображения проходят красной нитью в работе [2] «Приносит ли Доказательная медицина больше пользы, чем вреда?» Доминирующее использование EBM при оценке различных препаратов, является уничижительным для любых других методов, мешает действительно реальным доказательствам. И что самое важное, не способствует критическому мышлению врача. Автор приходит к выводу, что в связи с этим ДМ может приносить больше вреда, чем пользы. Причем автор является профессором клинической эпидемиологии.
В развитии такой идеологии заинтересована, в первую очередь, фарминдустрия, в которой крутится львиная часть средств медицины.
Финансировать большие, огромные по стоимости РКИ могут лишь крупные фармкомпании. А такие РКИ необходимый (за редким исключением) атрибут попадания средства, методики в стандарты. Да, ещё постоянные, настойчивые пояснения для врачей, что препараты, методики без таких больших статистических испытаний - не доказаны. На фармацевтическом рынке и так жесткая конкуренция.
Несколько слов о стандартах. В отличие от распространённых ранее рекомендаций, это некий нормативный документ, отклонение от которого запрещено, вплоть до уголовной ответственности.
С этим, в частности, связаны многочисленные случаи «причесывания», а то и прямых подтасовок результатов статистических клинических испытаний препаратов. Непопадание в стандарты - это миллиарды недополученной прибыли.
В работе [7] с довольно эксцентричным названием: «Доказательная медицина обречена на провал» утверждается, что настойчивое навязывание в сознание принципов и положений EBM служит корпоративным интересам крупной фарминдустрии. И, вообще, несмотря на определенный положительный вклад EBM, нужно признать её ограниченность. Усредненная вероятность -не научный подход. Нужно более активно развивать патогенетический подход к исследованиям, лечению.
Эту тему не обошел вниманием, казалось бы, один из главных проводников ДМ в России, в течение 10 лет президент «Общества специалистов доказательной медицины», проф. В.В. Власов в своей работе «Доказательная медицина как средство продвижения лекарственных средств» [8]
Вообще, критических работ, посвященных фарминдустрии немало. Чего только стоит книга Бен Голдакра "Вся правда о лекарствах. Мировой заговор фармкомпаний", переведенная и на русский язык [9]. К слову, Бен Голдакр (англ. Ben Michael Goldacre) - британский врач и ученый, работал в Centre for Evidence-Based Medicine Оксфордского университета.
Но вся эта критика - лишь мелкие укусы для фарминдустрии.
Бизнес есть бизнес и кто платит деньги, тот заказывает музыку.
Любопытный факт в США на лоббирование крупные фармпроизводители тратят больше средств, чем фирмы производители вооружения.
Вернемся к теме этих заметок.
Даже, если взять за скобки возможные подтасовки, какие выводы можно делать из усреднено-вероятностных РКИ. Что вероятность получения на большой выборке пациентов терапевтического эффекта от препарата А, настолько-то процентов выше, чем от препарата В (или плацебо). Но это абсолютно не означает, что данного конкретного больного это лучший препарат выбора, да и, вообще, показан.
Если большие статистические исследования покажут, что вероятность выйти замуж у блондинок выше, среди них меньше одиноких, ещё не значит, что всем женщинам надо перекрашивать волосы в белый цвет. Что для всех такой цвет наилучший.
Но такой подход «доказательства» препаратов настолько стал привычен, узаконен, что приводит порой к совершенно парадоксальным исследованиям. К примеру, чувствительность штаммов патогенных бактерий, в частности, хламидий к различным антибиотикам оценивалась в обширных усреднено-вероятностных (РКИ) многоцентровых исследованиях. Когда существенно проще и достоверно эту чувствительность можно определять в прямых микробиологических исследованиях, как in vitro так и in vivo.
Или солидная AstraZeneca, крупный производитель статинов, инициировала масштабное эпидемиологическое исследование, стоимостью не один десяток миллионов долларов, по всем правилам EBM, длительного приема статинов 17 802 практически здоровыми мужчинами и женщинами без признаков гиперхолестеринемии (!) [10]. Дескать, в качестве профилактики сердечно-сосудистых событий. Использовав при этом, в качестве отправного показателя, С-реактивный белок. Абсолютно, в данном случае, неспецифического, в разы увеличивающегося при любом воспалении. При врастании ногтя на большом пальце ноги, к примеру. Более удобного маркера для получения нужного результата и увеличения продаж придумать сложно.
Вообще, в эпоху EBM резко возросла мода на огромные эпидемиологические исследования. Польза от ряда которых была разве только для улучшения финансового положения исследователей.
К примеру, сколько было эпидемиологических исследований о вреде избытка в пище соли. И вдруг появляется многолетнее, обширное на более чем 8000 человек американо-израильское эпидемиологическое исследование, с прямо противоположными результатами [11]. Что смертность растет не при избытке в пище поваренной соли, а при её недостатке.
На самом деле для подавляющего большинства людей неважно насколько они любят или не любят селедочку, соленные огурцы. При нормально работающем водно-солевом гомеостазе, увеличении по необходимости или снижении секреции гормона альдостерона и др. организм прекрасно поддерживает необходимую концентрацию ионов натрия. Растворимость в водных растворах хлорида натрия такая, что с мочой его может быть выведено значительно больше, чем человек способен съесть. И только незначительному проценту людей при каких-либо нарушениях водно-солевого баланса нужно регулировать поступление хлорида натрия с пищей.
Выводы.
Будущее, в любом случае, за настоящей медицинской наукой, за патофизиологическим подходом, со всеми его механизмами и причинно-следственными связями, корреляцией (контролем) клинически результатов с соответствующими суррогатными показателями. И это будущее надо step by step усиленно приближать, а не отрицать. Но когда головы, в основном, забиваются усредненной вероятностью, когда основным признаком думающего врача стало: «способность к критическому анализу, правильно ли рандомизация была проведена и по тем ли статистическим стандартам обсчёт результатов проведен» - это будущее всё дальше отодвигается.
Литература.
1. EBM: unmasking the ugly truth Clinicians for the Restoration of Autonomous Practice (CRAP) Writing Group BMJ . 2002 Dec 21; 325(7378): 1496-1498.
2. M G Myriam Hunink (professor of clinical epidemiology and radiology) Does evidence based medicine do more good than harm? BMJ 2004; 329 Reviews Evidence-Based Investigation into the Relation Between Sexual Intercourse and Pregnancy Jacob M. Puliyel, Noopur Baijal, Dherain Narula. (10 November 2004)
3 Medicine, Health Care and Philosophy August 2005, Volume 8, Issue 2, pp 255-260 The challenges of evidence-based medicine: A philosophical perspective
4. S Doherty Evidencebased medicine: Arguments for and against Emergency Medicine Australasia, 2005 - Wiley Online Library
5. Clifford G. Miller BSc ARCSa and Donald W. Miller, Jr., MDb a Solicitor, Supreme Court of England & Wales and former Lecturer in Law, Imperial College, London, UK b Professor of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, USA. The Real World Failure of Evidence-Based Medicine The International Journal of Person Centered Medicine Volume 1 Issue 2 pp 295-300 June 9, 2011
6. D. Stephen Hickey BA PhD MSB CBiola, Andrew Hickey Dip Comp (Oxon)b and Leonardo A. Noriega BA MSc PhD LLB(CPE) MBCSc a Head of Newlyn Research Group, Newlyn, Penzance, UK b Senior Researcher, Newlyn Research Group, Newlyn, Penzance, UK c Senior Lecturer, Faculty of Computing, Engineering and Technology, The Octagon Staffordshire University, Beaconside, Stafford, UK The failure of evidence-based medicine? European Journal for Person Centered Healthcare Vol 1 No 1 pp 69-79 (2013)
7. Fava GA J Clin Epidemiol. 2017 Apr;84: 3-7. Evidence-based medicine was bound to fail: a report to Alvan Feinstein.
8. В.В. Власов Доказательная медицина как средство продвижения лекарственных средств. "Ремедиум", N 4, апрель 2007 г.
9. Ben Goldacre Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients «Faber and Faber» USA 2013
10. Paul M Ridker, M.D., Eleanor Danielson et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein N Engl J Med 2008; 359:2195-2207
11. Hillel W. Cohen, M. D., associate professor, epidemiology and population health, Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University, New York City; Howard D. Sesso, Sc. D., M. P. H., assistant professor, medicine, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women"s Hospital, Boston; May 15, 2008, Journal of General Internal Medicine.
Доказательная медицина или Да здравствует коммунизм
Полемические заметки
Зайцев В.Я.
Преамбула.
Многие теории, рекомендации, положения полезны, несут в себе здравое начало (хотя бы то же понятие добавочной стоимости и характер её распределения), до тех пор, пока они не становятся идеологией.
В 1980 молодые (в то время) сотрудники канадского McMaster University, специализирующиеся в мат. статистике и теория вероятности D. Sacket, B. Haynes, G. Guyatt, P. Tugwell предложили принципы РКИ. Которые стали основой Evidence-based medicine (ЕВМ). В России прижилось название Доказательная медицина (ДМ). Конечно статистическая обработка результатов существовала в медицине и раньше. Но эти канадские математики разработали определенный дизайн таких статистических исследований.
Основные принципы таких РКИ - это, в первую очередь, рандомизация. Во- вторых, желательно, чтобы эти контролируемые исследования были «слепыми» или даже «двойными, тройными слепыми» для исключения влияния на результаты испытаний субъективной заинтересованности исследователей.
Что касается рандомизации (случайного распределения пациентов, участников исследования) в статистике она используется, когда возможно наличие каких-либо неучтенных, неизвестных переменных (факторов) влияющих на результат. А не только, что лежит на поверхности (вид, тяжесть заболевания; сопутствующие патологии, пол, возраст). Но при этом на первый план выходит один из основных законов теории вероятности - Закон больших чисел. О чем, в частности, напоминают математики, критикующие EBM [6]. Рандомизация при малых выборках теряет смысл.
Однако в Европе многие исследователи, в том числе и озонотерапии, задействуют эту рандомизацию даже при небольших выборках: целый ряд медицинских журналов неохотно берут к публикации клинические статьи без этого волшебного слова.
Сама по себе статистическая обработка данных нужный, полезный инструмент, которая используется практически во всех областях науки.
Но только в медицине такие усреднено-вероятностные исследования превратился в некую догму, высшую доказанностью всего и вся.
Вред не в самой EBM, а в том, что такой подход, её принципы начинают не просто доминировать, а полностью узурпируют мышление ярых адептов ДМ. При этом на практике патофизиологические критерии всё больше вытесняются вероятностными подходами.
На медицинских форумах все чаще звучат призывы ввести обязательный курс математической статистики в медицинские ВУЗы. Более того, соответствующие кафедры в ряде в медицинские ВУЗов уже открыты. Врачи, особенно молодые, бравируют не знанием патогенеза и этиологии, а различиями статистических критерий Стьюдента, Фишера.
В тоже время нельзя не отметить, что немало специалистов, в том числе работающих в учреждениях, где в названиях фигурирует Evidence-based medicine, весьма критически, если не с сарказмом относятся к такому догматическому восприятию ЕВМ [1-7]
Так, ещё в 2002 в одном из самых уважаемых в мире медицинском научном журнале British Medical Journal (BMJ) был опубликован сатирический памфлет, посвященный EBM [1]. ДM характеризуется как полномасштабное религиозное движение, включая инквизиторов для тех, кто отступает от канонов, прописанных в руководствах этой религии, лечения по поваренной книге EBM. ДМ, как и другие религии, занимается агрессивной прозелинтацией.New members are recruited to the religion through workshops, colloquiums, religious tracts, and other publications. Новые члены вербуются посредством многочисленных семинаров, коллоквиумов, руководств и других публикаций.
Основной постулат других критических работ связан с тем, что доминирование в современной медицине, как некой высшей «доказанности» результатов РКИ, мешают, тормозят развитие прямых, патогенетических (а не статистических) методов исследования.
В частности, эти соображения проходят красной нитью в работе [2] «Приносит ли Доказательная медицина больше пользы, чем вреда?» Доминирующее использование EBM при оценке различных препаратов, является уничижительным для любых других методов, мешает действительно реальным доказательствам. И что самое важное, не способствует критическому мышлению врача. Автор приходит к выводу, что в связи с этим ДМ может приносить больше вреда, чем пользы. Причем автор является профессором клинической эпидемиологии.
В развитии такой идеологии заинтересована, в первую очередь, фарминдустрия, в которой крутится львиная часть средств медицины.
Финансировать большие, огромные по стоимости РКИ могут лишь крупные фармкомпании. А такие РКИ необходимый (за редким исключением) атрибут попадания средства, методики в стандарты. Да, ещё постоянные, настойчивые пояснения для врачей, что препараты, методики без таких больших статистических испытаний - не доказаны. На фармацевтическом рынке и так жесткая конкуренция.
Несколько слов о стандартах. В отличие от распространённых ранее рекомендаций, это некий нормативный документ, отклонение от которого запрещено, вплоть до уголовной ответственности.
С этим, в частности, связаны многочисленные случаи «причесывания», а то и прямых подтасовок результатов статистических клинических испытаний препаратов. Непопадание в стандарты - это миллиарды недополученной прибыли.
В работе [7] с довольно эксцентричным названием: «Доказательная медицина обречена на провал» утверждается, что настойчивое навязывание в сознание принципов и положений EBM служит корпоративным интересам крупной фарминдустрии. И, вообще, несмотря на определенный положительный вклад EBM, нужно признать её ограниченность. Усредненная вероятность -не научный подход. Нужно более активно развивать патогенетический подход к исследованиям, лечению.
Эту тему не обошел вниманием, казалось бы, один из главных проводников ДМ в России, в течение 10 лет президент «Общества специалистов доказательной медицины», проф. В.В. Власов в своей работе «Доказательная медицина как средство продвижения лекарственных средств» [8]
Вообще, критических работ, посвященных фарминдустрии немало. Чего только стоит книга Бен Голдакра "Вся правда о лекарствах. Мировой заговор фармкомпаний", переведенная и на русский язык [9]. К слову, Бен Голдакр (англ. Ben Michael Goldacre) - британский врач и ученый, работал в Centre for Evidence-Based Medicine Оксфордского университета.
Но вся эта критика - лишь мелкие укусы для фарминдустрии.
Бизнес есть бизнес и кто платит деньги, тот заказывает музыку.
Любопытный факт в США на лоббирование крупные фармпроизводители тратят больше средств, чем фирмы производители вооружения.
Вернемся к теме этих заметок.
Даже, если взять за скобки возможные подтасовки, какие выводы можно делать из усреднено-вероятностных РКИ. Что вероятность получения на большой выборке пациентов терапевтического эффекта от препарата А, настолько-то процентов выше, чем от препарата В (или плацебо). Но это абсолютно не означает, что данного конкретного больного это лучший препарат выбора, да и, вообще, показан.
Если большие статистические исследования покажут, что вероятность выйти замуж у блондинок выше, среди них меньше одиноких, ещё не значит, что всем женщинам надо перекрашивать волосы в белый цвет. Что для всех такой цвет наилучший.
Но такой подход «доказательства» препаратов настолько стал привычен, узаконен, что приводит порой к совершенно парадоксальным исследованиям. К примеру, чувствительность штаммов патогенных бактерий, в частности, хламидий к различным антибиотикам оценивалась в обширных усреднено-вероятностных (РКИ) многоцентровых исследованиях. Когда существенно проще и достоверно эту чувствительность можно определять в прямых микробиологических исследованиях, как in vitro так и in vivo.
Или солидная AstraZeneca, крупный производитель статинов, инициировала масштабное эпидемиологическое исследование, стоимостью не один десяток миллионов долларов, по всем правилам EBM, длительного приема статинов 17 802 практически здоровыми мужчинами и женщинами без признаков гиперхолестеринемии (!) [10]. Дескать, в качестве профилактики сердечно-сосудистых событий. Использовав при этом, в качестве отправного показателя, С-реактивный белок. Абсолютно, в данном случае, неспецифического, в разы увеличивающегося при любом воспалении. При врастании ногтя на большом пальце ноги, к примеру. Более удобного маркера для получения нужного результата и увеличения продаж придумать сложно.
Вообще, в эпоху EBM резко возросла мода на огромные эпидемиологические исследования. Польза от ряда которых была разве только для улучшения финансового положения исследователей.
К примеру, сколько было эпидемиологических исследований о вреде избытка в пище соли. И вдруг появляется многолетнее, обширное на более чем 8000 человек американо-израильское эпидемиологическое исследование, с прямо противоположными результатами [11]. Что смертность растет не при избытке в пище поваренной соли, а при её недостатке.
На самом деле для подавляющего большинства людей неважно насколько они любят или не любят селедочку, соленные огурцы. При нормально работающем водно-солевом гомеостазе, увеличении по необходимости или снижении секреции гормона альдостерона и др. организм прекрасно поддерживает необходимую концентрацию ионов натрия. Растворимость в водных растворах хлорида натрия такая, что с мочой его может быть выведено значительно больше, чем человек способен съесть. И только незначительному проценту людей при каких-либо нарушениях водно-солевого баланса нужно регулировать поступление хлорида натрия с пищей.
Выводы.
Будущее, в любом случае, за настоящей медицинской наукой, за патофизиологическим подходом, со всеми его механизмами и причинно-следственными связями, корреляцией (контролем) клинически результатов с соответствующими суррогатными показателями. И это будущее надо step by step усиленно приближать, а не отрицать. Но когда головы, в основном, забиваются усредненной вероятностью, когда основным признаком думающего врача стало: «способность к критическому анализу, правильно ли рандомизация была проведена и по тем ли статистическим стандартам обсчёт результатов проведен» - это будущее всё дальше отодвигается.
Литература.
1. EBM: unmasking the ugly truth Clinicians for the Restoration of Autonomous Practice (CRAP) Writing Group BMJ . 2002 Dec 21; 325(7378): 1496-1498.
2. M G Myriam Hunink (professor of clinical epidemiology and radiology) Does evidence based medicine do more good than harm? BMJ 2004; 329 Reviews Evidence-Based Investigation into the Relation Between Sexual Intercourse and Pregnancy Jacob M. Puliyel, Noopur Baijal, Dherain Narula. (10 November 2004)
3 Medicine, Health Care and Philosophy August 2005, Volume 8, Issue 2, pp 255-260 The challenges of evidence-based medicine: A philosophical perspective
4. S Doherty Evidencebased medicine: Arguments for and against Emergency Medicine Australasia, 2005 - Wiley Online Library
5. Clifford G. Miller BSc ARCSa and Donald W. Miller, Jr., MDb a Solicitor, Supreme Court of England & Wales and former Lecturer in Law, Imperial College, London, UK b Professor of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, USA. The Real World Failure of Evidence-Based Medicine The International Journal of Person Centered Medicine Volume 1 Issue 2 pp 295-300 June 9, 2011
6. D. Stephen Hickey BA PhD MSB CBiola, Andrew Hickey Dip Comp (Oxon)b and Leonardo A. Noriega BA MSc PhD LLB(CPE) MBCSc a Head of Newlyn Research Group, Newlyn, Penzance, UK b Senior Researcher, Newlyn Research Group, Newlyn, Penzance, UK c Senior Lecturer, Faculty of Computing, Engineering and Technology, The Octagon Staffordshire University, Beaconside, Stafford, UK The failure of evidence-based medicine? European Journal for Person Centered Healthcare Vol 1 No 1 pp 69-79 (2013)
7. Fava GA J Clin Epidemiol. 2017 Apr;84: 3-7. Evidence-based medicine was bound to fail: a report to Alvan Feinstein.
8. В.В. Власов Доказательная медицина как средство продвижения лекарственных средств. "Ремедиум", N 4, апрель 2007 г.
9. Ben Goldacre Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients «Faber and Faber» USA 2013
10. Paul M Ridker, M.D., Eleanor Danielson et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein N Engl J Med 2008; 359:2195-2207
11. Hillel W. Cohen, M. D., associate professor, epidemiology and population health, Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University, New York City; Howard D. Sesso, Sc. D., M. P. H., assistant professor, medicine, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women"s Hospital, Boston; May 15, 2008, Journal of General Internal Medicine.