О генетике
ivanov_petrov популярно излагает важное о генетике по работе: Голубовский М. Д.ВЕК ГЕНЕТИКИ: ЭВОЛЮЦИЯ ИДЕЙ И ПОНЯТИЙ
Мог ли представить такую фантасмагорическую картину гонки основатель генетики Грегор Мендель, неспешно проводя год за годом в тиши монастырского садика свои опыты по выяснению законов наследования признаков? Финансирование гонки и участие в ней тысяч специалистов основаны прежде всего на постулате или вере, что в генетике и биологии сейчас нет ничего более настоятельного, нежели тотальная расшифровка нуклеотидного состава ДНК: это напрямую может решить главные загадки и проблемы генетики и биологии в целом. Как золотой ключик от потайной кладовой в сказке о Буратино.
Но упования о золотом ключике столкнулись с непредвиденной реальностью и парадоксами. Оказалось, что лишь 3-5% генома человека кодирует белки и, возможно, еще около 20% участвует в регуляции действия генов в ходе развития. Какова же функция и есть ли она у остальных фракций 75% ДНК генома, остается совершенно не ясным. Гены в геноме сравнивают с небольшими островами в море неактивных неинформационных последовательностей. Не привели ли в какой-то степени колоссальные усилия по тотальному секвенированию геномов к сказочной ситуации - принести то, не зная чего?
С особой остротой высветилась и другая, более принципиальная проблема: а все ли наследственные изменения клеток и организмов связаны с изменениями ДНК? После расшифровки генетического кода и механизмов синтеза белка, после успехов генной инженерии трудно было не поддаться соблазну, что уже достигнуто практически полное знание о природе наследственности. Большинство исследователей оказалось плохо подготовленными к пониманию смысла и значения ряда экзотических и трудно объяснимых явлений в области неканонической (неменделевской и неморгановской) наследственной изменчивости.
...Чтобы дать представление о глубине трансформации и ревизии многих классических понятий и представлений в генетике, воспользуемся приемом контраста и метафор: "Устойчивость генонемы подобна устойчивости атома. Как атом "равнодушен" к своему пребыванию в молекуле, так "равнодушен" к своему окружению ген. Ни наличие разно-образных наборов в других локусах, ни наличие отличающегося от него партнера в другой хромосоме в том самом локусе, где лежит он сам, не меняют химического состава гена. Безотносительно к тому, осуществил он свое действие в биосинтезе или его команды оказались заглушенными сигналами, которые подают другие гены, он передается в не-изменном виде из поколения в поколение и вероятность его передачи ни в какой связи с его участием в биосинтезе не стоит. Как атом кислорода не хранит воспоминания о своем пребывании в составе воды, или углекислоты, или оксида кремния, так не хранит воспоминания о своем прошлом ген" (Берг, 1993, с. 259).
В этом ярком метафоричном описании основных постулатов классической генетики почти все сейчас подлежит ревизии (Голубовский, 1994, 1999). Устойчивость генонемы или нити ДНК в составе хромосом вовсе не подобна ус-тойчивости атома, а регулируется целой системой ферментов, контролирующих три матричных процесса - Репликацию, Транскрипцию и Трансляцию, и три собственно генетических процесса - Репарацию, Рекомбинацию и Сег-регацию нитей ДНК и хромосом. Обнаружены и каждый год открываются новые "гены метаболизма ДНК". Их белко-вые продукты образуют комплексы, которые следят за устойчивостью нитей ДНК, надежностью их репликации и ре-комбинации, корректируют однонитевые и двунитевые повреждения. В свою очередь, степень активности этих ком-плексов весьма чувствительна к физиологическому статусу клетки. Устойчивость ДНК и темп мутаций могут в случае клеточного стресса меняться в десятки и сотни раз.
...Современные данные указывают на реальность и важность структурных и функциональных свойств хромосомы как целого. Нуклеопротеидная нить хромосомы (хроматин) имеет сложную иерархическую организацию. Установле-ны четыре уровня упаковки нити ДНК с белками в нуклеопротеидные структуры, которые в световом микроскопе видны как "хромосомы". Характер упаковки, степени спирализации нуклеопротеидного комплекса регулируется оп-ределенной системой. Имеются специальные локусы хромосом, не входящие в ранг генов, которые служат местами посадки ДНК-связывающих белков. Такая связь локально изменяет укладку хромосомной нити и влияет на транс-крипционную активность генов на расстоянии сотен и тысяч нуклеотидных пар. Локусы-энхансеры усиливают актив-ность соседних генов, локусы-сайленсеры - ослабляют.
...В рамках молекулярной и эволюционной генетики уже к началу 70-х годов были накоплены данные, которые по-шатнули тезис, что ДНК хромосом ядра - стабильный и надежный хранитель наследственной информации, прямо отражающий эволюционное положение вида. Уже в 60-е годы выяснились два важных факта: количество ДНК в ге-номе близких видов может отличаться в несколько раз - так называемый С-парадокс (С - количество ДНК в гапло-идном ядре); состав ДНК гетерогенен, он включает фракции, которые заведомо не несут никакой информационной функции, но могут составлять до 80-90% генома.
С-парадокс можно рассматривать в трех аспектах. Во-первых, отсутствие корреляции между сложностью органи-зации и величиной генома, во-вторых, в пределах групп родственных животных и одного эволюционного ранга на-блюдаются сильные различия в величине геномов, и в третьих, эукариотические организмы, даже дрозофила с отно-сительно маленьким геномом, содержат ДНК гораздо больше, чем ожидается при данном числе структурных генов (Рэфф, Кофмен, 1986). Парадокс нашел частичное разрешение при открытии других неожиданностей в молекулярной организации хромосом эукариот.
...Решительный прорыв в исследовании нестабильности был сделан в исследованиях ученицы Р. Эмерсона Барбары МакКлинток (1902-1992). Она высказала гипотезу о существовании особого класса генетических элементов, способ-ных перемещаться по геному, внедряться в разные локусы, вырезаться оттуда и таким образом регулировать темп му-тирования гена и его мутационное состояние. По существу, все основные свойства мобильных элементов, найденные спустя 25 лет у разных видов и исследованные на уровне ДНК, были уже установлены Б. МакКлинток. Особенность ее работы состояла в слиянии генетического и цитогенетического подходов, позволившем непосредственно видеть в микроскопе то, что предсказывалось на основе данных генетического анализа.
...Практически одновременно с выделением подвижных элементов было сделано совсем непредвиденное открытие: мозаичная структура генов у эукариот. Впечатление от этого открытия хорошо выразил патриарх молекулярной гене-тики Фрэнсис Крик: "За последние два года в молекулярной генетике произошла мини-революция. Когда я приехал в Калифорнию в сентябре 1976 г., у меня даже мысли не возникало, что обычный ген может быть расщеплен на не-сколько кусков. Я сомневаюсь, чтобы кто-либо подозревал об этом" (Crick, 1979).
Открытие генной мозаичности произвело ошеломляющее впечатление. "Разорванная структура эукариотических генов была одной из крупнейших неожиданностей в молекулярной биологии. Она не вытекала из каких-либо априор-ных соображений, а просто явилась неумолимым выводом из результатов эксперимента... Возник вопрос, зачем при-роде понадобилось вводить сложный процесс сплайсинга, включающего разрывы и соединения концов РНК и унич-тожение трех четвертей про-мРНК, вместо того, чтобы просто иметь непрерывные гены, как в случае прокарио-тических микроорганизмов" (Георгиев, 1989, с. 48).
...Эпигенетические изменения, возникаемые в онтогенезе многоклеточных эукариот, способны передаваться не только в рамках клеточной наследственности (сома), но и через половое размножение. Еще в 60-е годы R. Brink, (1973) на кукурузе открыл феномен "парамутации", когда один аллель (парамутабильный), будучи единожды в гете-розиготе с другим аллелем (парамутагенным), закономерным образом, с частотой свыше 90%, меняет характер своего выражения и сохраняет это новое измененное состояние в ряду поколений. Сюда же относятся замечательные данные П. Г. Светлова (1965), полученные на дрозофиле и мышах, о наследовании в ряду поколений измененной экспрессив-ности определенных мутантных генов при однократном температурном воздействии на материнскую ооплазму.
...В организации деления генов на экзоны и интроны, а белков на блоки или домены можно видеть проявление прин-ципа блочности или иерархичности, что характерно для целесообразного поведения. В ответ на вызов среды происхо-дит не случайный перебор элементов (точковых мутаций), а комбинация "осмысленных" блоков. В структуре генома такая комбинация осуществляется за счет мобильных элементов и обменов в местах гомологичных повторов. Наблю-дается удивительная параллель между эволюцией генетических и физиологических систем.
Эволюционно-физиологическая концепция А. М. Уголева представляет организацию сложных физиологических функций "как некоторую систему различных комбинаций элементарных функций, реализуемых универсальными функциональными блоками, число которых ограничено... В ходе эволюции хотя и имели место изменения функцио-нальных блоков, ее основной, наиболее быстрый, важный и эффективный путь состоял в рекомбинации этих блоков и поисках их новых оптимальных комбинаций" (Уголев, 1994).
Мог ли представить такую фантасмагорическую картину гонки основатель генетики Грегор Мендель, неспешно проводя год за годом в тиши монастырского садика свои опыты по выяснению законов наследования признаков? Финансирование гонки и участие в ней тысяч специалистов основаны прежде всего на постулате или вере, что в генетике и биологии сейчас нет ничего более настоятельного, нежели тотальная расшифровка нуклеотидного состава ДНК: это напрямую может решить главные загадки и проблемы генетики и биологии в целом. Как золотой ключик от потайной кладовой в сказке о Буратино.
Но упования о золотом ключике столкнулись с непредвиденной реальностью и парадоксами. Оказалось, что лишь 3-5% генома человека кодирует белки и, возможно, еще около 20% участвует в регуляции действия генов в ходе развития. Какова же функция и есть ли она у остальных фракций 75% ДНК генома, остается совершенно не ясным. Гены в геноме сравнивают с небольшими островами в море неактивных неинформационных последовательностей. Не привели ли в какой-то степени колоссальные усилия по тотальному секвенированию геномов к сказочной ситуации - принести то, не зная чего?
С особой остротой высветилась и другая, более принципиальная проблема: а все ли наследственные изменения клеток и организмов связаны с изменениями ДНК? После расшифровки генетического кода и механизмов синтеза белка, после успехов генной инженерии трудно было не поддаться соблазну, что уже достигнуто практически полное знание о природе наследственности. Большинство исследователей оказалось плохо подготовленными к пониманию смысла и значения ряда экзотических и трудно объяснимых явлений в области неканонической (неменделевской и неморгановской) наследственной изменчивости.
...Чтобы дать представление о глубине трансформации и ревизии многих классических понятий и представлений в генетике, воспользуемся приемом контраста и метафор: "Устойчивость генонемы подобна устойчивости атома. Как атом "равнодушен" к своему пребыванию в молекуле, так "равнодушен" к своему окружению ген. Ни наличие разно-образных наборов в других локусах, ни наличие отличающегося от него партнера в другой хромосоме в том самом локусе, где лежит он сам, не меняют химического состава гена. Безотносительно к тому, осуществил он свое действие в биосинтезе или его команды оказались заглушенными сигналами, которые подают другие гены, он передается в не-изменном виде из поколения в поколение и вероятность его передачи ни в какой связи с его участием в биосинтезе не стоит. Как атом кислорода не хранит воспоминания о своем пребывании в составе воды, или углекислоты, или оксида кремния, так не хранит воспоминания о своем прошлом ген" (Берг, 1993, с. 259).
В этом ярком метафоричном описании основных постулатов классической генетики почти все сейчас подлежит ревизии (Голубовский, 1994, 1999). Устойчивость генонемы или нити ДНК в составе хромосом вовсе не подобна ус-тойчивости атома, а регулируется целой системой ферментов, контролирующих три матричных процесса - Репликацию, Транскрипцию и Трансляцию, и три собственно генетических процесса - Репарацию, Рекомбинацию и Сег-регацию нитей ДНК и хромосом. Обнаружены и каждый год открываются новые "гены метаболизма ДНК". Их белко-вые продукты образуют комплексы, которые следят за устойчивостью нитей ДНК, надежностью их репликации и ре-комбинации, корректируют однонитевые и двунитевые повреждения. В свою очередь, степень активности этих ком-плексов весьма чувствительна к физиологическому статусу клетки. Устойчивость ДНК и темп мутаций могут в случае клеточного стресса меняться в десятки и сотни раз.
...Современные данные указывают на реальность и важность структурных и функциональных свойств хромосомы как целого. Нуклеопротеидная нить хромосомы (хроматин) имеет сложную иерархическую организацию. Установле-ны четыре уровня упаковки нити ДНК с белками в нуклеопротеидные структуры, которые в световом микроскопе видны как "хромосомы". Характер упаковки, степени спирализации нуклеопротеидного комплекса регулируется оп-ределенной системой. Имеются специальные локусы хромосом, не входящие в ранг генов, которые служат местами посадки ДНК-связывающих белков. Такая связь локально изменяет укладку хромосомной нити и влияет на транс-крипционную активность генов на расстоянии сотен и тысяч нуклеотидных пар. Локусы-энхансеры усиливают актив-ность соседних генов, локусы-сайленсеры - ослабляют.
...В рамках молекулярной и эволюционной генетики уже к началу 70-х годов были накоплены данные, которые по-шатнули тезис, что ДНК хромосом ядра - стабильный и надежный хранитель наследственной информации, прямо отражающий эволюционное положение вида. Уже в 60-е годы выяснились два важных факта: количество ДНК в ге-номе близких видов может отличаться в несколько раз - так называемый С-парадокс (С - количество ДНК в гапло-идном ядре); состав ДНК гетерогенен, он включает фракции, которые заведомо не несут никакой информационной функции, но могут составлять до 80-90% генома.
С-парадокс можно рассматривать в трех аспектах. Во-первых, отсутствие корреляции между сложностью органи-зации и величиной генома, во-вторых, в пределах групп родственных животных и одного эволюционного ранга на-блюдаются сильные различия в величине геномов, и в третьих, эукариотические организмы, даже дрозофила с отно-сительно маленьким геномом, содержат ДНК гораздо больше, чем ожидается при данном числе структурных генов (Рэфф, Кофмен, 1986). Парадокс нашел частичное разрешение при открытии других неожиданностей в молекулярной организации хромосом эукариот.
...Решительный прорыв в исследовании нестабильности был сделан в исследованиях ученицы Р. Эмерсона Барбары МакКлинток (1902-1992). Она высказала гипотезу о существовании особого класса генетических элементов, способ-ных перемещаться по геному, внедряться в разные локусы, вырезаться оттуда и таким образом регулировать темп му-тирования гена и его мутационное состояние. По существу, все основные свойства мобильных элементов, найденные спустя 25 лет у разных видов и исследованные на уровне ДНК, были уже установлены Б. МакКлинток. Особенность ее работы состояла в слиянии генетического и цитогенетического подходов, позволившем непосредственно видеть в микроскопе то, что предсказывалось на основе данных генетического анализа.
...Практически одновременно с выделением подвижных элементов было сделано совсем непредвиденное открытие: мозаичная структура генов у эукариот. Впечатление от этого открытия хорошо выразил патриарх молекулярной гене-тики Фрэнсис Крик: "За последние два года в молекулярной генетике произошла мини-революция. Когда я приехал в Калифорнию в сентябре 1976 г., у меня даже мысли не возникало, что обычный ген может быть расщеплен на не-сколько кусков. Я сомневаюсь, чтобы кто-либо подозревал об этом" (Crick, 1979).
Открытие генной мозаичности произвело ошеломляющее впечатление. "Разорванная структура эукариотических генов была одной из крупнейших неожиданностей в молекулярной биологии. Она не вытекала из каких-либо априор-ных соображений, а просто явилась неумолимым выводом из результатов эксперимента... Возник вопрос, зачем при-роде понадобилось вводить сложный процесс сплайсинга, включающего разрывы и соединения концов РНК и унич-тожение трех четвертей про-мРНК, вместо того, чтобы просто иметь непрерывные гены, как в случае прокарио-тических микроорганизмов" (Георгиев, 1989, с. 48).
...Эпигенетические изменения, возникаемые в онтогенезе многоклеточных эукариот, способны передаваться не только в рамках клеточной наследственности (сома), но и через половое размножение. Еще в 60-е годы R. Brink, (1973) на кукурузе открыл феномен "парамутации", когда один аллель (парамутабильный), будучи единожды в гете-розиготе с другим аллелем (парамутагенным), закономерным образом, с частотой свыше 90%, меняет характер своего выражения и сохраняет это новое измененное состояние в ряду поколений. Сюда же относятся замечательные данные П. Г. Светлова (1965), полученные на дрозофиле и мышах, о наследовании в ряду поколений измененной экспрессив-ности определенных мутантных генов при однократном температурном воздействии на материнскую ооплазму.
...В организации деления генов на экзоны и интроны, а белков на блоки или домены можно видеть проявление прин-ципа блочности или иерархичности, что характерно для целесообразного поведения. В ответ на вызов среды происхо-дит не случайный перебор элементов (точковых мутаций), а комбинация "осмысленных" блоков. В структуре генома такая комбинация осуществляется за счет мобильных элементов и обменов в местах гомологичных повторов. Наблю-дается удивительная параллель между эволюцией генетических и физиологических систем.
Эволюционно-физиологическая концепция А. М. Уголева представляет организацию сложных физиологических функций "как некоторую систему различных комбинаций элементарных функций, реализуемых универсальными функциональными блоками, число которых ограничено... В ходе эволюции хотя и имели место изменения функцио-нальных блоков, ее основной, наиболее быстрый, важный и эффективный путь состоял в рекомбинации этих блоков и поисках их новых оптимальных комбинаций" (Уголев, 1994).