(no subject)
№ 55. a,N,O-TMS
Триптамин, 5-метокси-a,N-диметил; индол, 5-метокси-3-[2-(метиламино)-пропил]; 5-метокси-a,N-диметилтриптамин; 5-метокси-3-[2-(метиламино)-пропил]-индол; a,N,O-триметилсеротонин; серотонин, a,N,O-триметил
Дозировка: 10 - 20 мг, внутрь
Продолжительность: 6 - 8 часов
Качественные комментарии: (16 мг, внутрь) «Это, возможно, плюс два, но на самом деле было не слишком много всего. Мое тело чувствовалось нормально, и было нормально. Единственным сильным негативным переживанием, неприятным только для меня, был характер моего сна той ночью: неглубокий, слабый металлический привкус, явный недостаток глубины и объема. Пустая трата хорошего времени для сна».
(16 мг, внутрь) «Я оказался так далеко, как это было возможно, примерно через час с четвертью. В визуальном поле - ничего, но я несомнено находился где-то. Я заметно возбудился, эротика оказалась великолепна и принесла удовлетворение. Попробовал писать, и это получалось легко. Никакой фантазии, никаких изменений цвета, и не слишком много расширения зрачков или потери аппетита. Вообще не слишком много всего. Как с Оклендом - не там, там. К седьмому часу вернулся к исходному состоянию, с остаточным чувством очищения».
(20 мг, внутрь) «Я был в весьма подавленном состоянии, но я не думаю, что виной тому a,N,O. Но он определенно не снял депрессию. Все, что я видел, подтверждало мою безысходность касательно человечества, и я заключил, через несколько часов, что мы себя приговорили. Я устал гневаться на все это. Уже хватит».
Дополнения и комментарий: Большинство опубликованных попыток установить всеохватывающие корреляции между структурой молекулы и ее биологической активностью навевают печаль. Это соотношение называют SAR, соотношение структура-активность, и существуют журналы, целиком посвященные этой форме анализа.
Нужна большая коллекция соединений с известной структурой, и для каждого из них должна быть известна фармакологическая активность. И нужен некий компьютер. Следует рассмотреть все аспекты структуры, такие как энергия связей, распределение электронной плотности, длина, ширина и толщина молекул, углы свободного или затрудненного вращения, все, что можно вычислить или измерить. Затем нужно назначить независимый переменный коэффициент всему, составить некое аддитивное уравнение, где эти коэффициенты равны чему-то еще, и затем сравнить это «что-то еще» с биологической активностью. Нажать клавишу «Старт» на компьютере и допустить варьирование по всему диапазону, пока вычисленное решение уравнения не станет наилучшим образом отвечать данным фармакологической активности. Тогда получится соотношение структура-активность со статистической мерой точности приближения, и его далее можно использовать для предсказания активности новых структур, которые ранее фармакологически не испытывались.
И в этом заключается суть того, почему весь процесс оказывается неэффективным. Предсказание является ключевым в данной процедуре, и предсказание никогда не влияет. Давайте возьмем новую структуру, не содержавшуюся в исходной коллекции структур, и попробуем сделать предсказания в отношении, например, ее психоделической активности. Но никто еще не пробовал это вещество, по тем или иным причинам. Может быть, новое соединение никогда не получали. Или может быть, получали, но никогда не изучали фармакологически. Химика-синтетика это не интересовало, или он этим не озаботился, или он был ограничен требованиями закона, что вполне возможно. Или он все-таки исследовал его, но решил не публиковать результаты. Предсказание почти никогда не проверяется. Что более вероятно, так это обнаружение новых данных по биологической активности и варьированию структуры (для которых не было опубликовано предсказаний), эти данные отправляются на мельницу и вычисляется новый набор «более надежных» коэффициентов, SAR начинают расхваливать как более точный предсказатель. Но, помните, что без предсказания и проверки, в игре SAR нет изобретательской ценности. Она просто организует известное, и не создает ничего нового.
Я был бы очень рад увидеть в этой роли a,N,O-TMS. Во время его первого синтеза его биологическая активность была, по определению, совершенно неизвестна. Давайте накроем его тенью известные структуры с известной активностью. Что бы вы предсказали? Наиболее логичной схемой действий было бы использование гомолога - первичного амина, a,O-DMS. Это чрезвычайно активный, весьма долгоживущий триптамин, который до сих пор является непревзойденным по активности среди всех простых замещенных триптаминов. Он активен при приеме внутрь. Его действие длится много часов. Он вызывает очень сильные визуальные искажения и иллюзии. Он неизменно ведет к драматическим, возможно даже пугающим, но определенно запоминающимся переживаниям. Три или четыре миллиграмма, вне сомнений, достаточно. Я был бы рад встретить такого фаната SAR, который смог бы предсказать, какие изменения могут произойти от простого добавления N-метильной группы. Ни один не предсказал мне это, так что ныне я окончательно оставил искусство предсказания, по крайней мере, с помощью методики SAR. Мой девиз - получи его, и попробуй его.
Добавление метильной группы к структуре стимуляторов (например, амфетамина) увеличивает их активность и силу. Для MDA, например, получается MDMA, не являющийся более активным, но совершенно другой по характеру своей психологической магии. Однако для всех исследовавшихся фенэтиламиновых психоделиков - первичных аминов, такое добавление ведет к потере активности и качества действия. С триптаминами, однако, N-метильная группа кажется необходимой для полноты активности. Здесь, потеря N-метильной группы может сильно снизить активность, и конечный деметилированный продукт (DMT, ставший простым триптамином) будет сравнительно слабым и неинтересным. Если бы a,N,O-TMS оказался активным на уровне в один миллиграмм, то объяснение для MDMA было бы очевидно правильным. Если бы a,N,O-TMS оказался активным лишь на скудном уровне в 20 миллиграмм, то объяснение для DMT казалось бы справедливым. Он намного менее активен. Он не впечатляет. Все вы, ученые SAR, возьмите эти новые данные, отправьте их в утробу компьютерных вычислений, и получите улучшенные коэффициенты.
И с ними, теперь, в качестве проверки, предскажите для меня активность a,N,N,O-тетраметилсеротонина. Это вещество ранее не синтезировалось, но что принесет вторая N-метильная группа - большее сходство с DMT на атоме азота, и возможно, большую активность, или, все-таки, структурный крест на активности, как в мире MDA/MDMA. Она возрастет? Или снизится? Боюсь, что единственная процедура, которой я смогу доверять, это «Получи его, попробуй его».
Удачи.
Триптамин, 5-метокси-a,N-диметил; индол, 5-метокси-3-[2-(метиламино)-пропил]; 5-метокси-a,N-диметилтриптамин; 5-метокси-3-[2-(метиламино)-пропил]-индол; a,N,O-триметилсеротонин; серотонин, a,N,O-триметил
Дозировка: 10 - 20 мг, внутрь
Продолжительность: 6 - 8 часов
Качественные комментарии: (16 мг, внутрь) «Это, возможно, плюс два, но на самом деле было не слишком много всего. Мое тело чувствовалось нормально, и было нормально. Единственным сильным негативным переживанием, неприятным только для меня, был характер моего сна той ночью: неглубокий, слабый металлический привкус, явный недостаток глубины и объема. Пустая трата хорошего времени для сна».
(16 мг, внутрь) «Я оказался так далеко, как это было возможно, примерно через час с четвертью. В визуальном поле - ничего, но я несомнено находился где-то. Я заметно возбудился, эротика оказалась великолепна и принесла удовлетворение. Попробовал писать, и это получалось легко. Никакой фантазии, никаких изменений цвета, и не слишком много расширения зрачков или потери аппетита. Вообще не слишком много всего. Как с Оклендом - не там, там. К седьмому часу вернулся к исходному состоянию, с остаточным чувством очищения».
(20 мг, внутрь) «Я был в весьма подавленном состоянии, но я не думаю, что виной тому a,N,O. Но он определенно не снял депрессию. Все, что я видел, подтверждало мою безысходность касательно человечества, и я заключил, через несколько часов, что мы себя приговорили. Я устал гневаться на все это. Уже хватит».
Дополнения и комментарий: Большинство опубликованных попыток установить всеохватывающие корреляции между структурой молекулы и ее биологической активностью навевают печаль. Это соотношение называют SAR, соотношение структура-активность, и существуют журналы, целиком посвященные этой форме анализа.
Нужна большая коллекция соединений с известной структурой, и для каждого из них должна быть известна фармакологическая активность. И нужен некий компьютер. Следует рассмотреть все аспекты структуры, такие как энергия связей, распределение электронной плотности, длина, ширина и толщина молекул, углы свободного или затрудненного вращения, все, что можно вычислить или измерить. Затем нужно назначить независимый переменный коэффициент всему, составить некое аддитивное уравнение, где эти коэффициенты равны чему-то еще, и затем сравнить это «что-то еще» с биологической активностью. Нажать клавишу «Старт» на компьютере и допустить варьирование по всему диапазону, пока вычисленное решение уравнения не станет наилучшим образом отвечать данным фармакологической активности. Тогда получится соотношение структура-активность со статистической мерой точности приближения, и его далее можно использовать для предсказания активности новых структур, которые ранее фармакологически не испытывались.
И в этом заключается суть того, почему весь процесс оказывается неэффективным. Предсказание является ключевым в данной процедуре, и предсказание никогда не влияет. Давайте возьмем новую структуру, не содержавшуюся в исходной коллекции структур, и попробуем сделать предсказания в отношении, например, ее психоделической активности. Но никто еще не пробовал это вещество, по тем или иным причинам. Может быть, новое соединение никогда не получали. Или может быть, получали, но никогда не изучали фармакологически. Химика-синтетика это не интересовало, или он этим не озаботился, или он был ограничен требованиями закона, что вполне возможно. Или он все-таки исследовал его, но решил не публиковать результаты. Предсказание почти никогда не проверяется. Что более вероятно, так это обнаружение новых данных по биологической активности и варьированию структуры (для которых не было опубликовано предсказаний), эти данные отправляются на мельницу и вычисляется новый набор «более надежных» коэффициентов, SAR начинают расхваливать как более точный предсказатель. Но, помните, что без предсказания и проверки, в игре SAR нет изобретательской ценности. Она просто организует известное, и не создает ничего нового.
Я был бы очень рад увидеть в этой роли a,N,O-TMS. Во время его первого синтеза его биологическая активность была, по определению, совершенно неизвестна. Давайте накроем его тенью известные структуры с известной активностью. Что бы вы предсказали? Наиболее логичной схемой действий было бы использование гомолога - первичного амина, a,O-DMS. Это чрезвычайно активный, весьма долгоживущий триптамин, который до сих пор является непревзойденным по активности среди всех простых замещенных триптаминов. Он активен при приеме внутрь. Его действие длится много часов. Он вызывает очень сильные визуальные искажения и иллюзии. Он неизменно ведет к драматическим, возможно даже пугающим, но определенно запоминающимся переживаниям. Три или четыре миллиграмма, вне сомнений, достаточно. Я был бы рад встретить такого фаната SAR, который смог бы предсказать, какие изменения могут произойти от простого добавления N-метильной группы. Ни один не предсказал мне это, так что ныне я окончательно оставил искусство предсказания, по крайней мере, с помощью методики SAR. Мой девиз - получи его, и попробуй его.
Добавление метильной группы к структуре стимуляторов (например, амфетамина) увеличивает их активность и силу. Для MDA, например, получается MDMA, не являющийся более активным, но совершенно другой по характеру своей психологической магии. Однако для всех исследовавшихся фенэтиламиновых психоделиков - первичных аминов, такое добавление ведет к потере активности и качества действия. С триптаминами, однако, N-метильная группа кажется необходимой для полноты активности. Здесь, потеря N-метильной группы может сильно снизить активность, и конечный деметилированный продукт (DMT, ставший простым триптамином) будет сравнительно слабым и неинтересным. Если бы a,N,O-TMS оказался активным на уровне в один миллиграмм, то объяснение для MDMA было бы очевидно правильным. Если бы a,N,O-TMS оказался активным лишь на скудном уровне в 20 миллиграмм, то объяснение для DMT казалось бы справедливым. Он намного менее активен. Он не впечатляет. Все вы, ученые SAR, возьмите эти новые данные, отправьте их в утробу компьютерных вычислений, и получите улучшенные коэффициенты.
И с ними, теперь, в качестве проверки, предскажите для меня активность a,N,N,O-тетраметилсеротонина. Это вещество ранее не синтезировалось, но что принесет вторая N-метильная группа - большее сходство с DMT на атоме азота, и возможно, большую активность, или, все-таки, структурный крест на активности, как в мире MDA/MDMA. Она возрастет? Или снизится? Боюсь, что единственная процедура, которой я смогу доверять, это «Получи его, попробуй его».
Удачи.