Лечение гепатита С
Anonymous спрашивает:
Хотелось бы узнать ваше мнение и услышать комментарии, по поводу современного безинтерферонового лечения Гепатита С. Подробности, лечение, эффективность, дженерики (Индия, Китай)
Прежде чем говорить о лекарствах, надо вкратце посмотреть на то, почему эти лекарства вообще нужны.
Очень большое количество вирусных инфекций «проходят сами» - подавляются иммунным ответом. Но есть ряд вирусов, которые вызывают латентную инфекцию (когда вирус не реплицируется, но сохраняется в организме, см. Герпесвирусы), или хроническую инфекцию (когда вирус продолжает реплицироваться несмотря на иммунный ответ, см. ВИЧ или вирус гепатита B). Среди зараженных вирусом гепатита С (HCV) - какие-то люди эффективно избавляются от инфекции, но у подавляющего большинства (60-80%) развивается хроническая инфекция. В течение долгого времени (10-30 лет) эта инфекция не проявляет себя никакими симптомами, но вирус реплицируется очень активно и продолжает повреждать печень, в конечном итоге приводя к циррозу и карциноме.
Три стадии хронической HCV инфекции: гепатит, цирроз, карцинома
Каким образом вирусу удается реплицироваться несмотря на иммунный ответ? Окончательного ответа на этот вопрос еще нет, но известно многое:
Так или иначе, при хронической инфекции вирус гепатита С продолжает размножаться в организме, а означает что потенциально можно это размножение остановить с помощью каких-либо препаратов. Более того, поскольку вирус гепатита С не имеет латентной формы (в отличие от ВИЧ), а существует только благодаря репликации вируса, это означает, что с помощью препаратов останавливающих репликацию вируса должно быть возможно полное излечение.
Сравнительное генетическое разнообразие вируса гепатита B (левый верхний угол), ВИЧ (левый нижний угол), и вируса гепатита С (справа)
Первые попытки лечения были сделаны путем введения пациентам интерферона. Как выше указано, вирус блокирует эту сигнальную систему в зараженных клетках, но добавленный извне интерферон может вновь запустить ее и помочь иммунной системе остановить вирус. Чуть позже стали к интерферону добавлять антивирусный препарат широкого действия рибавирин (в виде таблеток). И действительно, такое лечение в некоторых случаях вело к полному исцелению.
Проблема с интерферном и рибавирином вот в чем. Интерферон - сигнальная молекула и вырабатывается в ответ на инфекцию. У него очень широкое антивирусное действие, но механизм его работы - это полный аврал. Клетки безразборно перестают синтезировать белки, уничтожают РНК, синтезируют и запускают разные дорогостоящие и опасные антивирусные системы. Когда вы болеете гриппом, то все ваши симптомы - высокая температура, мышечные боли, и т.п. - это всё в первую очередь вызывается именно интерфероном, а не самим вирусом. А уколы интерферона вызывают примерно такие же симптомы, как острая стадия гриппа...
Проблема с рибавирином в том, что несмотря на то, что он известен уже давно, и подавляет он целую кучу разных вирусов, никто точно не знает, как он работает. Наиболее вероятным механизмом считается то, что он нарушает баланс нуклеотидов в клетках настолько, что синтез ДНК или РНК становится невозможным. Вирусам при этом, конечно, хреново, но и незараженным клеткам тоже приходится несладко. Хотя у рибавирина побочные эффекты не такие серьезные как у интерферона.
И вот вы полгода (!) а то и больше получаете уколы интерферона и таблетки рибавирина, каковы после этого ваши шансы вылечиться? Примерно 50/50.
Географическое распространение вируса гепатита С (по частоте встречаемости среди доноров крови)
Естественно, что при таких результатах, несколько компаний потратили изрядное количество ресурсов для разработки «настоящих» лекарств, тем более что уже имелся прецендент разработки антивирусных препаратов и успешного лечения ВИЧ.
Краткое отсутпление о антибиотиках и антивирусных препаратах. Бактерии имеют тысячи белков, большинство из которых радикально отличаются от человеческих и поэтому они могут быть мишенями для лекарств. Из них десятки играют очень важную роль в бактериальной клетке, а потому эволюционируют очень медленно, и если атаковать эти мишени, то лекарства будут действовать против всех бактерий, в которых этот белок эволюционно сохранен. Именно поэтому мы имеем большое количество антибиотиков, практически все из которых активны против более чем одного вида бактерий. Их удобно использовать для лечения, потому что они не нарушают функции человеческих белков. С вирусами совершенно иная ситуация. Вирусы полагаются в своей репликации на человеческие белки. Своих белков у них очень мало, особенно у РНК-вирусов. У ВИЧ всего десяток. У вируса гепатита С - столько же. При этом общего у них очень мало. Лекарство от одного практически не эффективно от другого (более того, большинство лекарств от ВИЧ-1 не эффективно даже против ВИЧ-2). Поэтому разработка лекарств против вирусов нацеливается на конкретные вирусные белки, и занимает довольно много времени и денег.
Геном вируса гепатита С.
Первое лекарство против вируса гепатита С, sofosbuvir, было разработано компанией Gilead и разрешено к продаже в конце 2013 года. У него «классический» механизм действия - это аналог нуклеотида, который вирусная РНК полимераза принимает за настоящий нуклеотид и встраивает в синтезируемую РНК вируса. За прошедшие два года были зарегистрированы еще 7 лекарств. Dasabuvir тоже блокирует РНК полимеразу, хотя он не является нуклеотидным аналогом. Simprevir, ritonavir, и paritaprevir блокируют вирусную протеазу.
(Интересно, что ritonavir сначала был открыт как ингибитор протеазы ВИЧ. Чуть позднее оказалось, что у него есть гораздо более ценное свойство, чем ингибирование протеазы - он ингибирует фермент в печени, который разрушает и помогает выводить из организма ряд ингибиторов протеаз. Поэтому ritonavir добавляют в небольших количествах к другим ингибиторам протеаз для того, чтобы удлиннить срок их действия и уменьшить требуемую дозу).
Ombitasvir, Ledispavir тоже имеют интересный механизм действия. Они связываются с вирусным белком NS5A, который сам по себе не является ферментом, но помогает РНК-полимеразе, а также отвечает за блокировку интерфероновой сигнализации. Он настолько важен, что эти лекарства не менее эффективны, чем прямые ингибиторы РНК полимеразы.
Известно 6 основных генотипов HCV, некоторые из этих лекарств работают лучше против одних генотипов, некоторые - против других. Но вообще их назначение - очень сложный выбор, который связан не только с генотипом HCV, но и с наличием других инфекций, с индивидуальными особенностями здоровья, с тем, какие еще лекарства принимает пациент. Я в эти детали вдаваться не буду (их очень много, а я в них не специалист).
Географическое распространение подвидов вируса гепатита C.
Подавление репликации ВИЧ стало эффективным после разработки высоко-активной антиретровирусной терапии, которая основана на одновременном использовании трех или четырех лекарств, чтобы уменьшить вероятность выработки у вируса устойчивости. Препараты от HCV тоже применяются по два-три за раз или в комбинации с рибовирином. Как я писал выше, HCV не менее склонен к мутациям, чем ВИЧ, а может даже и более, поэтому не удивительно, что при монотерапии он тоже очень быстро вырабатывает устойчивость. Интересно, что скорость приобретения устойчивости очень завист от типа лекарства - к ингибиторам протеазы HCV вырабатывает устойчивость почти моментально, а вот к ингибиторам NS5A - гораздо медленней. Для некоторых лекарств, известно что даже определенный процент диких вирусов уже обладает устойчивостью. Но даже с монотерапией, лечение намного легче и эффективней, чем со старыми лекарствами. Прием только sofosbuvir (ингибиотора РНК полимеразы) в течение 12 недель имеет гораздо меньше побочные эффекты, чем интерфероновая терапия, и ведет к излечению в 90% случаев.
Сейчас лечение новыми препаратами еще на ранней стадии. В дальнейшем стоит ожидать разработки новых препаратов, а главное - создания новых комбинаций, очень эффективных и с минимальными побочными эффектами. Работа над новыми эффективными подходами к HCV проходит тот же путь, что был пройден для ВИЧ, но с гораздо более ускоренными темпами и с учетом уроков прошлого.
В заключение стоит, наверно, упомянуть вопрос цены лечения. Ситуация, конечно, стандартная и все это мы уже проходили. Компании, разрабатывавшие лекарства, работали над ними по 10-20 лет, и потратили сотни миллионов долларов, не имея никаких гарантий того, что разработка будет успешной как научно, так и коммерчески. Собственно производство этих уже разработанных лекарств стоит копейки по сравнению с ценами на разработку. И компании хотят вернуть потраченные деньги, плюс получить определенную прибыль, которую можно будет раздать инвесторам, или потратить на разработку других лекарств. При этом на них со всех сторон идет вполне понятное давление - лекарство это не обычный продукт, от которого можно отказаться если он кажется слишком дорогим, жизнь и здоровье - это не такие вещи ради которых можно торговаться. К тому же в мире миллионы людей, которые заражены HCV, но которые в принципе не могут оплатить это лечение. Поэтому ценообразование на эти лекарства - вопрос очень сложный. В Штатах курс лечения стоит 60-80 тысяч долларов. Для развивающихся стран компании либо продают свои лекарства по низкой цене, либо заключают сделки с местными производителями по лицензированию и производству препаратов для локального рынка. Их стоимость может быть раз в 100 ниже стоимости в США. Что ведет к появлению медицинского туризма - люди едут в эти страны специально чтобы лечиться, или к появлению черного рынка для лекарств, когда их покупают по дешевой цене и перепродают в развитые страны.
Ссылки по теме:
Treatment choices for Hep C
Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection
Antiviral Resistance and the Future Landscape of Hepatitis C Virus Infection Therapy
A New Perspective On HCV Drug Resistance Multiple Paths To Sustained Virologic Response: Resistance Can Be Overcome
Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology
Hep C drug tourism has begun as patients seek Harvoni, Sovaldi overseas
Хотелось бы узнать ваше мнение и услышать комментарии, по поводу современного безинтерферонового лечения Гепатита С. Подробности, лечение, эффективность, дженерики (Индия, Китай)
Прежде чем говорить о лекарствах, надо вкратце посмотреть на то, почему эти лекарства вообще нужны.
Очень большое количество вирусных инфекций «проходят сами» - подавляются иммунным ответом. Но есть ряд вирусов, которые вызывают латентную инфекцию (когда вирус не реплицируется, но сохраняется в организме, см. Герпесвирусы), или хроническую инфекцию (когда вирус продолжает реплицироваться несмотря на иммунный ответ, см. ВИЧ или вирус гепатита B). Среди зараженных вирусом гепатита С (HCV) - какие-то люди эффективно избавляются от инфекции, но у подавляющего большинства (60-80%) развивается хроническая инфекция. В течение долгого времени (10-30 лет) эта инфекция не проявляет себя никакими симптомами, но вирус реплицируется очень активно и продолжает повреждать печень, в конечном итоге приводя к циррозу и карциноме.
Три стадии хронической HCV инфекции: гепатит, цирроз, карцинома
Каким образом вирусу удается реплицироваться несмотря на иммунный ответ? Окончательного ответа на этот вопрос еще нет, но известно многое:
- вирус очень активно мутирует. ВИЧ известен своей частотой и скоростью мутаций, но HCV превосходит даже его, особенно в вариабельности белка оболочки
- вирус умеет заражать новые клетки не покидая уже зараженную клетку в виде свободно-плавающего частицы-вириона. Таким образом он избегает действия антител.
- вирус блокирует внутри-клеточные сигнальные системы, основанные на выработке интерферона. Таким образом зараженные клетки оказываются неспособны останавливать репликацию вируса.
- вирус также блокирует системы самоубийства клеток, предотвращая преждевременную смерть зараженных клеток и действие CD8 лимфоцитов
- действуя через CD81 - сигнальный рецептор на поверхности клеток, вирус подавляет активацию целого ряда иммунных клеток, включая B- и Т-лимфоциты, и NK клетки
Так или иначе, при хронической инфекции вирус гепатита С продолжает размножаться в организме, а означает что потенциально можно это размножение остановить с помощью каких-либо препаратов. Более того, поскольку вирус гепатита С не имеет латентной формы (в отличие от ВИЧ), а существует только благодаря репликации вируса, это означает, что с помощью препаратов останавливающих репликацию вируса должно быть возможно полное излечение.
Сравнительное генетическое разнообразие вируса гепатита B (левый верхний угол), ВИЧ (левый нижний угол), и вируса гепатита С (справа)
Первые попытки лечения были сделаны путем введения пациентам интерферона. Как выше указано, вирус блокирует эту сигнальную систему в зараженных клетках, но добавленный извне интерферон может вновь запустить ее и помочь иммунной системе остановить вирус. Чуть позже стали к интерферону добавлять антивирусный препарат широкого действия рибавирин (в виде таблеток). И действительно, такое лечение в некоторых случаях вело к полному исцелению.
Проблема с интерферном и рибавирином вот в чем. Интерферон - сигнальная молекула и вырабатывается в ответ на инфекцию. У него очень широкое антивирусное действие, но механизм его работы - это полный аврал. Клетки безразборно перестают синтезировать белки, уничтожают РНК, синтезируют и запускают разные дорогостоящие и опасные антивирусные системы. Когда вы болеете гриппом, то все ваши симптомы - высокая температура, мышечные боли, и т.п. - это всё в первую очередь вызывается именно интерфероном, а не самим вирусом. А уколы интерферона вызывают примерно такие же симптомы, как острая стадия гриппа...
Проблема с рибавирином в том, что несмотря на то, что он известен уже давно, и подавляет он целую кучу разных вирусов, никто точно не знает, как он работает. Наиболее вероятным механизмом считается то, что он нарушает баланс нуклеотидов в клетках настолько, что синтез ДНК или РНК становится невозможным. Вирусам при этом, конечно, хреново, но и незараженным клеткам тоже приходится несладко. Хотя у рибавирина побочные эффекты не такие серьезные как у интерферона.
И вот вы полгода (!) а то и больше получаете уколы интерферона и таблетки рибавирина, каковы после этого ваши шансы вылечиться? Примерно 50/50.
Географическое распространение вируса гепатита С (по частоте встречаемости среди доноров крови)
Естественно, что при таких результатах, несколько компаний потратили изрядное количество ресурсов для разработки «настоящих» лекарств, тем более что уже имелся прецендент разработки антивирусных препаратов и успешного лечения ВИЧ.
Краткое отсутпление о антибиотиках и антивирусных препаратах. Бактерии имеют тысячи белков, большинство из которых радикально отличаются от человеческих и поэтому они могут быть мишенями для лекарств. Из них десятки играют очень важную роль в бактериальной клетке, а потому эволюционируют очень медленно, и если атаковать эти мишени, то лекарства будут действовать против всех бактерий, в которых этот белок эволюционно сохранен. Именно поэтому мы имеем большое количество антибиотиков, практически все из которых активны против более чем одного вида бактерий. Их удобно использовать для лечения, потому что они не нарушают функции человеческих белков. С вирусами совершенно иная ситуация. Вирусы полагаются в своей репликации на человеческие белки. Своих белков у них очень мало, особенно у РНК-вирусов. У ВИЧ всего десяток. У вируса гепатита С - столько же. При этом общего у них очень мало. Лекарство от одного практически не эффективно от другого (более того, большинство лекарств от ВИЧ-1 не эффективно даже против ВИЧ-2). Поэтому разработка лекарств против вирусов нацеливается на конкретные вирусные белки, и занимает довольно много времени и денег.
Геном вируса гепатита С.
Первое лекарство против вируса гепатита С, sofosbuvir, было разработано компанией Gilead и разрешено к продаже в конце 2013 года. У него «классический» механизм действия - это аналог нуклеотида, который вирусная РНК полимераза принимает за настоящий нуклеотид и встраивает в синтезируемую РНК вируса. За прошедшие два года были зарегистрированы еще 7 лекарств. Dasabuvir тоже блокирует РНК полимеразу, хотя он не является нуклеотидным аналогом. Simprevir, ritonavir, и paritaprevir блокируют вирусную протеазу.
(Интересно, что ritonavir сначала был открыт как ингибитор протеазы ВИЧ. Чуть позднее оказалось, что у него есть гораздо более ценное свойство, чем ингибирование протеазы - он ингибирует фермент в печени, который разрушает и помогает выводить из организма ряд ингибиторов протеаз. Поэтому ritonavir добавляют в небольших количествах к другим ингибиторам протеаз для того, чтобы удлиннить срок их действия и уменьшить требуемую дозу).
Ombitasvir, Ledispavir тоже имеют интересный механизм действия. Они связываются с вирусным белком NS5A, который сам по себе не является ферментом, но помогает РНК-полимеразе, а также отвечает за блокировку интерфероновой сигнализации. Он настолько важен, что эти лекарства не менее эффективны, чем прямые ингибиторы РНК полимеразы.
Известно 6 основных генотипов HCV, некоторые из этих лекарств работают лучше против одних генотипов, некоторые - против других. Но вообще их назначение - очень сложный выбор, который связан не только с генотипом HCV, но и с наличием других инфекций, с индивидуальными особенностями здоровья, с тем, какие еще лекарства принимает пациент. Я в эти детали вдаваться не буду (их очень много, а я в них не специалист).
Географическое распространение подвидов вируса гепатита C.
Подавление репликации ВИЧ стало эффективным после разработки высоко-активной антиретровирусной терапии, которая основана на одновременном использовании трех или четырех лекарств, чтобы уменьшить вероятность выработки у вируса устойчивости. Препараты от HCV тоже применяются по два-три за раз или в комбинации с рибовирином. Как я писал выше, HCV не менее склонен к мутациям, чем ВИЧ, а может даже и более, поэтому не удивительно, что при монотерапии он тоже очень быстро вырабатывает устойчивость. Интересно, что скорость приобретения устойчивости очень завист от типа лекарства - к ингибиторам протеазы HCV вырабатывает устойчивость почти моментально, а вот к ингибиторам NS5A - гораздо медленней. Для некоторых лекарств, известно что даже определенный процент диких вирусов уже обладает устойчивостью. Но даже с монотерапией, лечение намного легче и эффективней, чем со старыми лекарствами. Прием только sofosbuvir (ингибиотора РНК полимеразы) в течение 12 недель имеет гораздо меньше побочные эффекты, чем интерфероновая терапия, и ведет к излечению в 90% случаев.
Сейчас лечение новыми препаратами еще на ранней стадии. В дальнейшем стоит ожидать разработки новых препаратов, а главное - создания новых комбинаций, очень эффективных и с минимальными побочными эффектами. Работа над новыми эффективными подходами к HCV проходит тот же путь, что был пройден для ВИЧ, но с гораздо более ускоренными темпами и с учетом уроков прошлого.
В заключение стоит, наверно, упомянуть вопрос цены лечения. Ситуация, конечно, стандартная и все это мы уже проходили. Компании, разрабатывавшие лекарства, работали над ними по 10-20 лет, и потратили сотни миллионов долларов, не имея никаких гарантий того, что разработка будет успешной как научно, так и коммерчески. Собственно производство этих уже разработанных лекарств стоит копейки по сравнению с ценами на разработку. И компании хотят вернуть потраченные деньги, плюс получить определенную прибыль, которую можно будет раздать инвесторам, или потратить на разработку других лекарств. При этом на них со всех сторон идет вполне понятное давление - лекарство это не обычный продукт, от которого можно отказаться если он кажется слишком дорогим, жизнь и здоровье - это не такие вещи ради которых можно торговаться. К тому же в мире миллионы людей, которые заражены HCV, но которые в принципе не могут оплатить это лечение. Поэтому ценообразование на эти лекарства - вопрос очень сложный. В Штатах курс лечения стоит 60-80 тысяч долларов. Для развивающихся стран компании либо продают свои лекарства по низкой цене, либо заключают сделки с местными производителями по лицензированию и производству препаратов для локального рынка. Их стоимость может быть раз в 100 ниже стоимости в США. Что ведет к появлению медицинского туризма - люди едут в эти страны специально чтобы лечиться, или к появлению черного рынка для лекарств, когда их покупают по дешевой цене и перепродают в развитые страны.
Ссылки по теме:
Treatment choices for Hep C
Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection
Antiviral Resistance and the Future Landscape of Hepatitis C Virus Infection Therapy
A New Perspective On HCV Drug Resistance Multiple Paths To Sustained Virologic Response: Resistance Can Be Overcome
Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology
Hep C drug tourism has begun as patients seek Harvoni, Sovaldi overseas