Белкосворачивание
Меня попросили рассказать о чем-нибудь новом в моделировании сворачивания белков.
Тема от меня на самом деле очень далекая, потому что моделирование сворачивания белков делается на больших компьютерах с помощью сложных программ и оценить результаты такого моделирования могут лишь люди-кристаллографы, которых биологами назвать язык с трудом поворачивается.
Для меня, как для биолога, конечно интересно не моделирование, а собственно сам процесс, который является одним из самых удивительных явлений в биологии. Но и о моделировании тоже скажу пару слов.
Но сначала давайте разберемся о чем, вообще говоря, идет речь. Что за сворачивание такое? Я думаю что даже не очень хорошо знакомые с биологией люди знают, что белки - это цепочки аминокислот. В первом приближении последовательность набранная из этих 20 структурных единиц несет в себе всю информацию о функции белка. Но для того, чтобы белок мог выполнять свою функцию, он должен принять нужную форму - свернуть эту "нитку" в некое подобие клубка. Вот это принятие нужной формы и является "сворачиванием белка".
Почему я назвал этот процесс одним из самых удивительных в природе? Ну смотрите. Помните в детстве (а у кого чуть позже) была такая игрушка - "Змейка Рубика". Она состояла из треугольных пирамидок, соединенных друг с другом так, что они могли поворачиваться. Для тех, кто забыл, вот тут есть видео того, как она устроена и что с ней можно делать: http://oz.irtc.org/ftp/pub/anims/1998-01-15/snake.mpg
Белок устроен примерно так же, но если в "Змейке" все детальки одинаковы, то в белке их 20 разных видов и гнутся они в самые разные стороны. Средний белок состоит из 300-400 аминокислот. Вот пример белка из 450 аминокислот
Все эти стрелочки и загогулечки - это изгибы и повороты цепочки аминокислот.
И эту форму белок принял абсолютно самостоятельно, без посторонней помощи. Некоторые части белка притягиваются друг к другу, некоторые отталкиваются и в результате, поизгибавшись немного, белок принимает нужную форму. Само по себе это удивительно. Но еще более удивительно то, что принятие этой формы - не цель, а лишь средство для выполнения белком нужной функции в организме. Белок на картинке выше существует не потому, что клетке нужна "деталька вот такой формы", а потому, что приняв такую форму, этот белок сможет очень аккуратно и эффективно катализировать окисление никотина. При этом структура белка не статична - отдельные части этого белка будут двигаться определенным образом, захватывая исходные реагенты, сближая их определенным образом и выбрасывая конечный продукт. Мастера оригами (и те, кто когда-либо держал змейку Рубика в руках) должны по достоинству оценить такое достижение природы.
Тут становится очевидным проблема, с которой столкнулись ученые, когда попытались разобраться в том, как происходит сворачивание белка. Даже такой средний белок - необычайно сложен и может принимать почти бесконечное количество разных форм и конфигураций. Каким образом он умудряется принять нужную форму в течение каких-то секунд? Интересно, что ответ на этот вопрос очень похож на ответ на вопрос: "Каким образом случай может собрать осмысленную последовательность ДНК длиной в миллион нуклеотидов?" Заключается он в том, что случай не должен перебирать все возможные варианты (формы белка, последовательности нуклеотидов), он лишь перебирает все возможные варианты на некотором отдельном кусочке белка, находит стабильную конформацию и фиксирует ее. Затем поднимается на уровень выше и начинает перебирать все возможные конформации уже собранных кусочков и фиксирует стабильные. И так далее, до тех пор, пока весь белок не оказывается свернутым. Ускорение получается колоссальное - некотороые белки сворачиваются за микросекунды.
Человеку однако обуздать даже такой упрощенный перебор пока не под силу. Программы, вроде Folding@Home, тратят тонны процессорного времени, однако до сих пор им удается корректно моделировать сворачивание лишь самых примитивных белков. Прошлой осенью в Японии закончился пятилетний проект "3000 белков". Закончился с практически нулевой отдачей.
Подход "сила есть - ума не надо" тут явно недостаточен. В этом смысле подает большие надежды другой подход - Protein threading. В последнее время количество белков, для которых структура была определенна кристаллографией, растет экспоненциально и вся эта информация собирается в общую базу данных. Protein threading берет белок для которого структура неизвестна и сравнивает отдельные его части с этой базой данных ища сходства. Найдя похожие последовательности программа моделирует структуру нужного кусочка по уже известным. А потом из этих кусочков собирает целый белок. Таким образом моделируется не просто структура белка, но и способ, которым белки сворачиваются в природе.
Тема от меня на самом деле очень далекая, потому что моделирование сворачивания белков делается на больших компьютерах с помощью сложных программ и оценить результаты такого моделирования могут лишь люди-кристаллографы, которых биологами назвать язык с трудом поворачивается.
Для меня, как для биолога, конечно интересно не моделирование, а собственно сам процесс, который является одним из самых удивительных явлений в биологии. Но и о моделировании тоже скажу пару слов.
Но сначала давайте разберемся о чем, вообще говоря, идет речь. Что за сворачивание такое? Я думаю что даже не очень хорошо знакомые с биологией люди знают, что белки - это цепочки аминокислот. В первом приближении последовательность набранная из этих 20 структурных единиц несет в себе всю информацию о функции белка. Но для того, чтобы белок мог выполнять свою функцию, он должен принять нужную форму - свернуть эту "нитку" в некое подобие клубка. Вот это принятие нужной формы и является "сворачиванием белка".
Почему я назвал этот процесс одним из самых удивительных в природе? Ну смотрите. Помните в детстве (а у кого чуть позже) была такая игрушка - "Змейка Рубика". Она состояла из треугольных пирамидок, соединенных друг с другом так, что они могли поворачиваться. Для тех, кто забыл, вот тут есть видео того, как она устроена и что с ней можно делать: http://oz.irtc.org/ftp/pub/anims/1998-01-15/snake.mpg
Белок устроен примерно так же, но если в "Змейке" все детальки одинаковы, то в белке их 20 разных видов и гнутся они в самые разные стороны. Средний белок состоит из 300-400 аминокислот. Вот пример белка из 450 аминокислот
Все эти стрелочки и загогулечки - это изгибы и повороты цепочки аминокислот.
И эту форму белок принял абсолютно самостоятельно, без посторонней помощи. Некоторые части белка притягиваются друг к другу, некоторые отталкиваются и в результате, поизгибавшись немного, белок принимает нужную форму. Само по себе это удивительно. Но еще более удивительно то, что принятие этой формы - не цель, а лишь средство для выполнения белком нужной функции в организме. Белок на картинке выше существует не потому, что клетке нужна "деталька вот такой формы", а потому, что приняв такую форму, этот белок сможет очень аккуратно и эффективно катализировать окисление никотина. При этом структура белка не статична - отдельные части этого белка будут двигаться определенным образом, захватывая исходные реагенты, сближая их определенным образом и выбрасывая конечный продукт. Мастера оригами (и те, кто когда-либо держал змейку Рубика в руках) должны по достоинству оценить такое достижение природы.
Тут становится очевидным проблема, с которой столкнулись ученые, когда попытались разобраться в том, как происходит сворачивание белка. Даже такой средний белок - необычайно сложен и может принимать почти бесконечное количество разных форм и конфигураций. Каким образом он умудряется принять нужную форму в течение каких-то секунд? Интересно, что ответ на этот вопрос очень похож на ответ на вопрос: "Каким образом случай может собрать осмысленную последовательность ДНК длиной в миллион нуклеотидов?" Заключается он в том, что случай не должен перебирать все возможные варианты (формы белка, последовательности нуклеотидов), он лишь перебирает все возможные варианты на некотором отдельном кусочке белка, находит стабильную конформацию и фиксирует ее. Затем поднимается на уровень выше и начинает перебирать все возможные конформации уже собранных кусочков и фиксирует стабильные. И так далее, до тех пор, пока весь белок не оказывается свернутым. Ускорение получается колоссальное - некотороые белки сворачиваются за микросекунды.
Человеку однако обуздать даже такой упрощенный перебор пока не под силу. Программы, вроде Folding@Home, тратят тонны процессорного времени, однако до сих пор им удается корректно моделировать сворачивание лишь самых примитивных белков. Прошлой осенью в Японии закончился пятилетний проект "3000 белков". Закончился с практически нулевой отдачей.
Подход "сила есть - ума не надо" тут явно недостаточен. В этом смысле подает большие надежды другой подход - Protein threading. В последнее время количество белков, для которых структура была определенна кристаллографией, растет экспоненциально и вся эта информация собирается в общую базу данных. Protein threading берет белок для которого структура неизвестна и сравнивает отдельные его части с этой базой данных ища сходства. Найдя похожие последовательности программа моделирует структуру нужного кусочка по уже известным. А потом из этих кусочков собирает целый белок. Таким образом моделируется не просто структура белка, но и способ, которым белки сворачиваются в природе.