Механизм термокомпенсации сигнального каскада Notch
Молекулярно-биологические события, как и любые другие химические реакции, зависят от температуры. Следовательно, должны существовать определенные механизмы, обеспечивающие тонкую подстройку большого числа взаимосвязанных биохимических процессов, и придающие системе устойчивость, надежность (robustness). Без таких подстроечных механизмов и эмбриональное развитие, и поддержание нормальной организации тканей при отклонении температуры от оптимальной было бы невозможно. Тем не менее, исследований на эту тему поразительно мало.
Недавно британские ученые на модели дрозофилы выяснили механизмы термокомпенсации активности сигнального каскада Notch. Напомним, что сигнальный каскад Notch активируется при связывании трансмембранного лиганда Delta (на поверхности соседней клетки) с рецептором Notch, что приводит к протеолитическому отщеплению С-конца Notch, который перемещается в ядро и выступает там в качестве транскрипционного активатора. Однако, существуют механизмы лиганд-независимой регуляции какскада Notch, связанные с эндоцитозом. В одном случае, Notch попадает в лизосомы при участии клатрина и белка Deltex (Dx), что приводит к активации каскада. В другом случае, при участии suppressor of deltex (Su(dx)), и холестерол-богатых мембранных доменов, Notch отправляется в ранние эндосомы, что приводит к его деградации и подавлению каскада. Мутация по Dx является температурно-чувствительной, что привело авторов к идее о его роли в термокомпенсации каскада. Используя различные мутантные производные Notch, они изучили влияние температуры на активность компонентов каскада по отдельности. Выяснилось, что активность Dx не зависит от температуры, тогда как Su(dx)-опосредованный эндоцитоз возрастает при повышении температуры, что приводит к компенсации усиления лиганд-зависимой активности каскада при повышении температуры. Исходя из экспериментальных данных, авторы построили математическую модель каскада, адекватно описывающую поведение каскада как в норме (при разных температурах), так при мутациях. Таким образом, данная работа является важной вехой в изучении механизмов термокомпенсации основных сигнальных каскадов животных.
Картинка из preview к рассматриваемой статье (R6, R7, R9 -точки активации каскада, соответствующие дифференциальным уравнениям в мат. модели каскада). Dx и Su(dx) пути пересекаются при сортировке в ранних эндосомах, что обеспечивается, предположительно, белком Krz.
Источники
preview: Delidakis. Tempering Temperature Changes for Robust Development. Cell 2014, Volume 157, Issue 5, p1010-1012.
статья: Shimizu et al. Compensatory Flux Changes within an Endocytic Trafficking Network Maintain Thermal Robustness of Notch Signaling. Cell 2014, Volume 157, Issue 5, p1160-1174.
Спасибо molbiol