Инсулин: Незаслуженно плохая репутация, часть 4. Самый большой миф
Оригинал здесь
В первых трех частях мы поговорили о разных мифах, связанных с функциями инсулина в организме, в частности о том, что именно на инсулин возлагается вина за проблему ожирения. В этой части серии я собираюсь развенчать самый большой миф, который до сих пор переносят из учебника в учебник, несмотря на то, что его опровергли уже 25 лет назад.
Для того чтобы усваивать глюкозу, клеткам не требуется инсулин
Вы удивлены? Многие думают, что инсулин необходим клеткам для того, чтобы забирать сахар из крови. Примером тому служат люди, страдающие диабетом первого типа - в отсутствие инсулина, уровень сахара у них в крови взлетает до небес. Предположительно, потому что сахар не может попасть в клетки.
Однако в этом случае разворачивается несколько иной сценарий. Сахар вполне может попасть в клетки. В обзоре, опубликованном в журнале Journal of Anesthesia, очень подробно описано недопонимание роли инсулина в регуляции уровня сахара в крови, и здесь я хотел бы коротко изложить основные тезисы с некоторыми комментариями.
Человек, опередивший свое время
В 1916 г., сэр Эдвард Альберт Шарпей-Шефер, профессор физиологии, опубликовал книгу «Органы эндокринной системы». В этой книге он предположил существование того, что мы сейчас называем инсулином:
Результат удаления поджелудочной железы и пересадки поджелудочной железы объясняются наилучшим образом, если предположить, что ткань островка Лангерганса вырабатывает некий аутокоид, попадающий в кровоток и влияющий на углеводный обмен и запасание углеводов, таким образом не позволяя слишком расти концентрации глюкозы в крови. Предварительно, для удобства, можно назвать эту гипотетическую субстанцию инсулином.
Инсулин будет открыт спустя 8 лет. Кроме того Шефер высказал гипотезу, что инсулин производится из прекурсора:
Необходимо, однако, сказать, что еще потребуется определить, продуцируется ли активная субстанция поджелудочной железой или она существует там в виде проинсулина, который затем превращается в аутокоид в другом месте.
Проинсулин был открыл спустя 50 лет. Шефер действительно опередил свое время. Шефер избегал использования термина «гормон» для описания инсулина. Он предпочитал «аутокоид» или «халон». Аутокоидами назвали биологически активные вещества, т.е. запускающие те или иные процессы в организме. Можно представить их, как о педали газа; вы наступаете на педаль, и машина начинает двигаться быстрее. А халон - это вещество ингибирующего действия; он замедляет процессы, как педаль тормоза. Шефер совершенно правильно предположил, что инсулин действует в организме и как аутокоид и как халон. Также он предположил, что инсулин действует больше как халон, чем как аутокоид. Другими словами, он чувствовал, что ингибиторная функция инсулина гораздо важнее, чем его активизирующая или стимулирующая функция. Через много лет его предположение подтвердится.
Темная эпоха в эндокринологии
Однако, до того как подтвердились предположения Шефера, наступила «темная эпоха эндокринологии». Это период, с 1950 по 1980, отмечен большим количеством экстраполяций. На основании данных, полученных на животных «ин витро» (исследования, проведенные в пробирке или с использованием клеточных культур) делались заключения, что то же самое должно происходить в человеческом организме «ин виво» (в реальной жизни). Кстати, одна из причин, почему я настолько критически настроен по отношению к Гэри Таубсу и его книге «Хорошие калории, плохие калории» - это то, что он опирается в основном на исследования того периода, несмотря на то, что многие тогдашние идеи были со временем опровергнуты или, как минимум, серьезно переосмыслены после проведения новых, более тщательно продуманных исследований. Но Таубс заявляет (в интервью, уже удаленное), что его не волнуют результаты современных исследований, потому что «это должно было быть очевидно десятилетия назад». Странное заявление для популяризатора науки. По-моему, автор, пишущий на такие темы, должен понимать, что заключения в науке всегда носят временных характер. Особенно актуально это в таких областях, как физиология и диетология, где развитие измерительной техники позволяет измерять и открывать вещи, которые мы не могли измерить ранее; в последние годы это привело к опровержению или внесению изменений во многие гипотезы и концепции. Но я отклоняюсь от темы.
Именно в темную эпоху эндокринологии сложилось представление, что инсулин необходим для того, чтобы клетки могли усваивать глюкозу. Эксперименты в 1950-е показали, что инсулин может стимулировать усвоение глюкозы жировыми клетками и клетками мышц крысы. Эти данные экстраполировали на людей и затем ошибочно предположили, что недостаток инсулина приведет к тому, что глюкоза не сможет попасть в клетки, и, следовательно, концентрация глюкозы в крови вырастет до опасного уровня. Это ошибочное заключение попало в учебники и господствовало по всему миру на протяжении многих лет, став догмой. К несчастью, преодолеть догму очень сложно, и даже когда в 1970 удалось доказать, что эта концепция - ошибочна, в большинстве учебников мало что изменилось.
Транспорт глюкозы вне зависимости от инсулина
Ошибочная гипотеза, что высокая концентрация глюкозы в крови является результатом отсутствия инсулина, потому что «глюкоза не может попасть в клетки» основана на предположении, что инсулин требуется для усвоения клетками глюкозы, а не значительно увеличивает способность клеток усваивать глюкозу. Что упустили ученые в 1950-х, так это способность тканей усваивать довольно значительные объемы глюкозы даже в отсутствие инсулина.
Глюкоза попадает в клетки при помощи семейства транспортеров. Основной транспортер глюкозы в скелетных мышцах и жировых клетках - ГЛЮТ-4. Инсулин стимулирует перемещение ГЛЮТ-4 изнутри клетки к поверхности, тот передвигается к поверхности клетки, связывает молекулу глюкозы и переносит ее через мембрану. Однако есть множество типов транспортеров глюкозы, находящихся на поверхности клетки даже в отсутствие инсулина. Их вполне достаточно, чтобы обеспечить поступление глюкозы в клетку и покрытие всех ее энергетических нужд. Так что механизм транспорта глюкозы в клетку никогда не полагается исключительно на действие инсулина. Инсулин стимулирует поступление глюкозы в клетки, но не является необходимым для этого. Скажем, если отключить рецепторы к инсулину у мышей, так что инсулин не сможет стимулировать поступление глюкозы в жировые или мышечные клетки (но оставить нетронутыми рецепторы в таких тканях, как мозг и печень), то животные не заболевают диабетом и смогут поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в крови.
Что на самом деле происходит при диабете первого типа
Новые исследования с применением изотопов позволили наблюдать действие инсулина в организме человека. Если человек, страдающий диабетом первого типа, не примет инсулин, то уровень сахара в его крови резко возрастет. Но не потому что глюкоза не будет поступать в клетки. На самом деле, поступление глюкозы в клетки возрастает. Просто концентрация глюкозы в крови настолько превышает концентрацию в клетке, что глюкоза не может не проникать в клетки (помните, что на поверхности клетки и так вполне достаточно транспортеров, даже в отсутствие инсулина). Итак, почему же уровень глюкозы так поднимается? Концентрация глюкозы в крови зависит как от того, сколько ее поступает в кровь (т.н. скорость появления), так и от того, сколько покидает кровь (скорость исчезновения). При диабете первого типа, натощак и в отсутствие инсулина, вся глюкоза поступает из печени. Печень помогает поддерживать уровень глюкозы в крови, высвобождая ее, когда в системе нет углеводов; глюкоза производится при помощи процесса гликогенолиза (расщепление запасенного в печени гликогена до глюкозы). Инсулин действует на эти процессы как тормоз (или халон, по описанию д-ра Шефера). Таким образом, когда инсулин не вырабатывается, глюконеогенез и гликогенолиз выходят из-под контроля. То есть, высокий уровень сахара в крови при диабете вызван перепроизводством глюкозы печенью, а не тем, что глюкоза не может попасть в клетки.
На самом деле, в отсутствие инсулина многие процессы идут на повышенных оборотах, абсолютно беспорядочно. Обычно инсулин ингибирует синтез кетонов печенью; но когда его нет, кетоны производятся в большом количестве, что приводит к кетоацидозу. Вот почему гипергликемия и кетоацидоз случаются одновременно. Кроме того, в отсутствие инсулина ускоряется протеолиз (расщепление белков) и липолиз (расщепление жиров). Повышение концентрации аминокислот в крови создает основания для дальнейшего производства глюкозы печенью. Рост уровня жирных кислот стимулирует синтез кетоновых тел.
Таким образом, инсулин похож скорее на регулировщика или светофор на перекрестке. Он помогает замедлить и упорядочить движение. Без светофора или регулировщика был бы полный беспорядок и куча аварий. То есть глюконеогенез, гликолиз, протеолиз, синтез кетоновых тел и липолиз в отсутствие инсулина проходили бы на высоких скоростях без всякого контроля. И закончилось бы это все гипергликемией, кетоацидозом и смертью.
Когда диабетик делает инъекцию инсулина, все эти процессы начинают идти подконтрольно и упорядоченно. Подавляется производство глюкозы в печени и сахар в крови понижается. Липолиз также приостанавливается и уровень свободных жирных кислот в крови стремится к нулю. В отсутствие свободных жирных кислот замедляется синтез кетоновых тел. Подавляется расщепление белка.
Инсулин… Скорее регулировщик, чем гормон «пополнения запасов»
Исследования с изотопами доказали то, что Шефер предположил почти сто лет назад… основной функцией инсулина в организме является скорее подавление, чем стимуляция. Хотя у инсулина определенно имеются некоторые стимулирующие функции, он не является гормоном «накопления запасов», каковым его многие считают. Для того чтобы в клетки могла поступать глюкоза, не требуется инсулин. Конечно, он значительно увеличивает способность клеток усваивать глюкозу, но есть большая разница между увеличением способности усвоения и необходимостью.
Конечно, это исследование показывает только, что именно происходит в присутствие инсулина в отличие от ситуации, когда он отсутствует.
А что происходит в нормальной ситуации, когда здоровый человек просто съедает свой обед, что будет с глюкозой в его крови? Каким образом уровень сахара возвращается к норме? И что происходит в этой ситуации с человеком, страдающим диабетом второго типа? В шестой части я постараюсь ответить на все эти вопросы, а в пятой мы разберем вопросы читателей по первым статьям серии.
Референс: Sonksen, P., and Sonksen, J. Insulin: understanding its action in health and disease. British Journal of Anaesthesia. 85(1):69-79, 2000.