Как победить старение. Моя новая статья
Click to viewНе войны, не голод и не болезни, а именно старение убивает больше всего людей. А теперь представьте мир, в котором люди не стареют. Все еще можно поскользнуться на банановой кожуре, получить кирпичом по голове, но с возрастом вероятность смерти не растет. Сколько бы мы жили? 100 лет? Двести? Внимание, правильный ответ: в среднем тысячу лет. Это легко подтвердить расчетами: берем вероятность умереть, скажем, в 30 лет, и «замораживаем». Сегодняшний пост - о том, как победить старение.
Есть такой круглый червяк - C. elegans, который когда-то помог мне поступить в МГУ. Я рассказывал о нем в одном из своих билетов на вступительном экзамене.
Парадоксально, но теперь он может помочь победить старение. Дело в том, что есть генетическое изменение, которое продлевает ему жизнь на 20%. И еще одно, с которым жизнь увеличивается на 170%. А если эти изменения совместить, червяк проживёт в 5 с половиной раз дольше. И это комбинация всего лишь двух новых мутаций. А что, если добавить три или десять? Сколько червяк в принципе сможет прожить? Мы не знаем.
Сам эффект, когда сумма оказывается больше своих слагаемых, называется синергия. Представьте, что у вас есть любимый котик. Вы очень хотите, чтобы он жил с вами как можно дольше, любой ценой. Вы готовы применить для этого абсолютно все новейшие достижения научно-технического прогресса. Вы будете кормить его по самой правильной, научно обоснованной диете. Вы будете лечить его самой доказательной медициной и лучшими лекарствами. Организуете ему регулярный скрининг и профилактику от самых распространенных болезней. А если какой-нибудь орган котика вдруг выйдет из строя, немедленно организуете ему пересадку. Все ради кота. Подарим ему девять жизней! В итоге получится такая большая, сложная операция - «Спасение рядового котика».
Но как вы думаете, каким будет ее результат? Мы не знаем, причем не знаем даже приблизительно.
И речь не только про кошек или собак. На мышах испробовали огромное количество методик - от голодания и лекарств до генной терапии и пересадки стволовых клеток. Недавно в Nature вышла статья, авторы которой продлили мышам жизнь на 25%, снизив активность лишь одного фактора воспаления. А вообще одиночными вмешательствами этим животным удавалось продлить жизнь аж в полтора раза. Это как если бы человеку накинули 40 лет жизни.
Но почему почти никто не пробует соединить много разных подходов в одном эксперименте, на одной мышке? Ведь старение не имеет единой причины. Это совокупность большого количества маленьких факторов. Тут кончики хромосом перестали достраиваться, тут мутации накопились в ДНК. Тут нарушилась регуляция работы генов, тут накопились неправильные белки. И даже органы у нас стареют с разной скоростью. И даже если мы полностью победим один фактор, остальные будут накапливаться. То есть лечение старения явно должно быть делом комплексным.
Именно этой теме посвящена наша с коллегами новая научная статья, которая недавно вышла в журнале Aging. Полгода нас мучили целых четыре рецензента. Один написал аж 69 замечаний (какое символическое число), но мы пробились. Это обзорная статья об успехах комбинаторного подхода в борьбе со старением, и в ней мы с соавторами попытались спланировать ту самую операцию «Спасение рядового котика». Вернее, в нашем случае - ефрейтора мышки.
Мы собрали все эксперименты, где ученые попытались соединить несколько методов борьбы со старением в одном организме млекопитающего, и обобщили результаты. Затем мы описали, каких экспериментов не хватает, и предложили ряд стратегий по тому, как их лучше проводить. Проще говоря, мы смотрели, что будет, если собрать все лучшие методы продления жизни и объединить внутри одной мыши. Сделать такого Вольтрона из мышетерапий.
Вы можете резонно возразить: а с чего я взял, что эффект двух или трех методов продления жизни сложится? С какого перепуга должна возникнуть эта синергия, то есть ситуация, когда целое больше суммы слагаемых? В начале я уже упомянул потрясающую историю про червяков. Но работает синергия и у мушек-дрозофил. Так, в одном исследовании ученые взяли три лекарства: каждое из них продлевало жизнь мушки на 10-11%. А все вместе продлили на 48%, мушка прожила 120 дней вместо обычных 80. Другие ученые совместили три разных лекарства, особую диету, температуру и отсутствие света (у мушек это тоже продлевает жизнь). И теперь мушка с комбинацией всех методик прожила уже 185 дней. А когда к этому добавили еще и особую генетическую мутацию - протянула целых 213. Хотя обычно мушки этого вида живут всего 60-80 дней. Так что это примерно как если бы люди прожили 180, а то и 200 лет! Правда, в темноте, холоде и немного в голоде… Но все равно - 200 лет.
Но в нашей статье нам были интересны прежде всего мыши и крысы. Потому что мы с вами млекопитающие. А среди млекопитающих нет ни одного, чье старение было бы экспериментально изучено лучше, чем старение мышей и крыс. Это потому, что они маленькие и живут всего пару лет. Ученому не придется ждать результатов эксперимента до пенсии. Но в этом и минус мышей. Ведь мы, наоборот, большие - и живем долго. Намного дольше, чем другие животные нашего размера, по 70-90 лет.
Очевидно, что старение у людей и мышей устроено по-разному. И с практической точки зрения было бы полезней изучать его на других приматах, или хотя бы на близких по размеру свиньях. Ну или хотя бы на собаках или кошках. Но мыши для нас - скорее отправная точка. Принципиальное доказательство. На них можно показать, что в принципе возможно радикальное продление жизни млекопитающему с помощью комбинации терапий. А после уже можно закрепить результат на других видах.
Вообще комбинированные терапии давно используют для борьбы с самыми грозными болезнями нашего времени. Например, ВИЧ. Золотой стандарт для терапии ВИЧ - это так называемая ART-терапия. И это вовсе не рисование пальцами и не лепка из пластилина под музыку Шопена. Дело в том, что ВИЧ умеет эволюционировать, а еще встраивать свой генетический материал в ДНК наших клеток. Поэтому на него нужно нападать сразу с нескольких сторон. Для этого и используется ART, комбинированная антиретровирусная терапия.
Внешне кажется, что таблетка одна. Но внутри нее скрывается сразу несколько разных медицинских вмешательств, изобретенных по отдельности. Получается такой коктейль. Там есть фермент, который мешает вирусу превращать свою РНК в ДНК. Если же это ему удалось, есть препарат, который не дает вирусу встроить эту ДНК в геном. Есть третье вещество, которое вообще мешает вирусу проникнуть внутрь клетки. И так далее.
За счет того, что мы действуем на разные процессы, общий результат гораздо лучше, чем от этих же лекарств по отдельности. Возникает синергия. В результате человек с ВИЧ живет нормальной жизнью и практически не может никого заразить.
Другой пример - это онкология. Там комбинация терапий - тоже базовый подход. Вместе с лучевой и химиотерапией пробуют огромное количество разных типов лекарств, которые бьют по опухоли с разных сторон. Ведь рак сам по себе - эволюционный процесс, раковые клетки - это мутанты, среди которых выживают самые приспособленные. Особенно опасно то, что раковые клетки могут научиться обманывать иммунную систему и вырабатывать устойчивость к лекарствам. Поэтому, если терапия убьет не все раковые клетки, рак может вернуться и при этом стать еще более тяжелым в лечении. А если применили сразу много подходов, больше шансов начисто изгнать болезнь из организма. Не дать раку приспособиться.
Так и со старением. Какую его причину ни отмени, другие продолжат делать свое мрачное дело. Победишь сердечно-сосудистые заболевания, умрешь от рака. Победишь рак, умрешь от старческой деменции. Победишь деменцию, все равно ослепнешь из-за глаукомы и катаракты, а потом упадешь из-за слабых мышц и сломаешь шейку бедра. Но чем больше факторов старения мы одолеем, тем больше у тела будет сил противостоять остальным. А если победить все факторы - возможно, старение и вовсе прекратится.
Я уже предвижу, как в комментариях пишут: «Подождите бороться со старением, мерзкие диктаторы будут жить вечно». «Смерть - это естественно». «Бессмертие - это скучно, а краткость придает жизни смысл». Мне кажется, что практически все серьезные возражения против борьбы со старением нейтрализует один-единственный аргумент, который приводит в своей книге физик Эндрю Стил.
Снова представьте, что в будущем смерть от старения исчезла. Люди погибают от несчастных случаев и острых болезней. Но с возрастом риск смерти не растет, а старческие болезни не приходят. Допустим теперь, что у этого будут какие-то негативные побочные эффекты - перенаселение, вечные диктаторы или нехватка ресурсов. И вот приходит некий ученый и говорит: «Я знаю, как решить нашу проблему. Нужно всего лишь заразить абсолютно всех людей особым вирусом. Вот он в баночке!»
Этот вирус вызывает неизлечимую, наследуемую болезнь со 100-процентной смертностью. От нее разрушается мозг, дряхлеют кости и органы, со временем в теле возникают опухоли, человек слепнет и глохнет, сморщивается и слабеет. А под конец теряет память, сходит с ума и умирает в муках. Но если мы всех этим вирусом заразим, наша проблема будет решена. Ура, товарищи!
Вот скажите, только честно, лично вас бы устроило такое решение? Меня - нет. Даже суперзлодей комиксов Marvel Танос покажется гуманистом на этом фоне: ведь он щелчком перчатки убил всего лишь половину разумных существ во Вселенной.
Я в загробный мир не верю, жизнь у меня одна, и она мне нравится. И другим смерти не желаю. Так что давайте побеждать старение, а другие проблемы решим каким-то более гуманным способом.
Итак, бороться со старением можно и нужно, и это логично делать какой-то комбинированной терапией. Но работает ли такая комбо-синергия на млекопитающих? Да, хоть и есть нюансы. Например, можно соединить одну генетическую мутацию, продлевающую жизнь, с ограничением калорий. В сумме это дает плюс 69% продолжительности жизни. Нюанс в том, что на людях ограничение калорий, по-видимому, не работает. А мутация, о которой идет речь, должна вноситься в эмбрионе, да к тому же превращает мышей в карликов. Превращать взрослых людей в карликов, даже если очень захотеть… уже поздно. Если вы не Питер Джексон.
К счастью, есть и более перспективные примеры. Так, ученые совмещали у мышей сразу две генных модификации. Одна препятствовала укорачиванию теломер при делении клеток. А другая подавляла раковые опухоли. И такая мышка, у которой была и устойчивость к раку, и нарощенные теломеры, жила дольше, чем мышки с каждой из таких модификаций в отдельности.
В нашей с коллегами статье есть целый список таких комбинаций. Конечно, синергия возникает не всегда и не везде, но есть комбинации, которые работают. К сожалению, таких исследований очень мало.
Второй вывод, к которому мы пришли - этим очень мало кто занимается. Оказывается, объединить две интервенции - это уже целое достижение. А уж чтобы совместить сразу три разных метода продления жизни - такого почти нет. Мы нашли несколько подобных экспериментов - но там снова были нюансы. Например, в 2019 году авторы применили к мышам сразу 3 разных генных терапии. Авторы хотели посмотреть, поможет ли эта тройная комбинация снизить частоту старческих болезней - ожирения, диабета II типа, отказа сердца и почек. И действительно - мыши стали реже болеть по сравнению с грызунами, получившими одиночные терапии. Но, увы - о продолжительности их жизни в статье ни слова. Хотя, казалось бы, это самое важное.
Ну хорошо, а что можно сделать? Например, разработать стратегии нападения на старение со всех сторон.
В 2013 году вышла легендарная научная статья «Характерные приметы старения». Ее процитировали целых 14,5 тысяч раз. В ней авторы предложили 9 ключевых факторов старения.
Девять всадников смерти, эдаких Назгулов: укорочение теломер, нарушение функций митохондрий, истощение стволовых клеток и так далее. Потом ученые накинули еще несколько факторов. Например, системное воспаление и нарушение аутофагии в клетках, то есть способности клеток переваривать внутриклеточный мусор.
Для меня важнейшая новинка в списке - это старение долгоживущих молекул. В нашем теле есть белки, которые живут много десятилетий, порой даже дольше, чем сам человек. Например, коллаген и эластин в соединительной ткани и коже, кристаллин в хрусталиках. В этом их сила, но и их слабость. Когда с возрастом они повреждаются, организму сложно их заменить. Результат - дряблая хрупкая кожа и катаракта.
Так вот, в статье мы взяли максимальный полный набор из 15 факторов старения.
Отобрали самые перспективные методы, которые сработали на мышах. А потом собрали из них разные «комбо-колоды». В итоге выяснилось, что повлиять мы пока не можем лишь на 2 фактора старения. А для остальных 13 уже кое-что есть. Правда, опять же, пока только на мышах.
Два внутренних круга, красный и синий, отличает то, насколько развязаны руки у ученых. Как видите, синий круг закрывает почти всех «Назгулов». Но для него нужна максимальная свобода - там есть генные модификации, которые нужно вносить еще на этапе эмбриона, чтобы мышь выросла с нужными генами. То есть нам с вами это уже не поможет - поздно. Хотя в теории многие из этих врожденных мутаций, скорее всего, можно превратить в генные терапии и применить ко взрослой мыши. Просто этого еще не пробовали делать.
Поэтому есть красный круг. В нем есть только то, чем продлевали жизни взрослым мышам. Среди «карт» из этой «колоды» - несколько лекарств, четыре разных генных терапии, пересадка костного мозга и ограничение определенного вещества в диете. И этот красный круг охватывает две трети наших Назгулов.
Кстати, активация VEGF, которая отмечена сразу в трех кругах - это самая мощная из всех карт. Фактор VEGF усиливает рост сосудов. С возрастом у нас ухудшается кровоснабжение тканей - в мозге, сердце и других местах. Генная терапия, активирующая VEGF, сама по себе продлевает мышам жизнь почти в полтора раза. А представьте, что получится, если его с чем-нибудь еще совместить? Возможно, именно это нам и поможет.
И напоследок - интересная история про зеленый круг.
Есть такой человек, Обри ди Грей. Он, возможно, самый известный активист в деле борьбы со старением.
Изначально он закончил Кембридж как инженер-программист, но очень увлекся темой старения. Поэтому устроился на кембриджский факультет генетики разработчиком генетической базы данных, а параллельно стал самостоятельно изучать биологию и генетику. В итоге через 10 лет ди Грей получил от Кембриджа степень PhD по биологии - за свою книгу, где предложил оригинальную концепцию старения.
Еще в 90-х годах ученый начал отстаивать идею о том, что старение - это много разных процессов. Тогда же он предложил свой собственный список факторов старения. Правда, на тот момент ему как раз помешало отсутствие формального диплома. Плюс ди Грей специально спровоцировал ученых: объявил конкурс на то, чтобы его идеи раскритиковали. В итоге набежали биологи и разгромили его список, указав на грубые ошибки в матчасти. Но позже некоторые его идеи с уточнениями вошли в том числе в наш «список Назгулов».
Так вот, ди Грей считает, что будущее за комбинациями терапий. Поэтому он решил не ждать, пока ученые соберутся с мыслями, а начал проверять их сам. Зелёный круг на схеме - это комбинация, которую Обри ди Грей уже вовсю испытывает на мышах. На данный момент это 4 терапии:
• лекарство рапамицин, которое воспроизводимо продлевает жизнь мышам;
• пересадка стволовых клеток;
• препарат новитоклакс, который удаляет из тела сенесцентные клетки;
• и наконец, известная генная терапия, которая удлиняет кончики хромосом благодаря ферменту теломеразе.
Пока что окончательные результаты проекта неизвестны. Но ди Грей обнародовал промежуточные результаты - и видно, что четвертное комбо показывает неплохой эффект.
Вот графики.
\
Один для самцов, другой для самок. По горизонтальной оси - время. По вертикальной - сколько живых мышей осталось в группе. Красная линия - это все четыре терапии, жирная синяя - ни одной, а остальные цвета - отдельные терапии или их сочетания. Каждая ступенька на графике - смерть мышки из группы. Поэтому, чем выше идет график, тем больше мышек-долгожителей в этой группе. Как видите, четвертное комбо дает эффект лучше большинства вариантов.
История с экспериментом ди Грея подчеркивает сразу несколько проблем современной науки о старении. Первое. Это крайне дорого. Например, исследование, которое проводит ди Грей, стоит несколько миллионов долларов. Я прикинул, что в эксперименте ди Грея порядка 1000 мышей. Вы когда-нибудь держали дома хотя бы пару мышей? Я держал. А тут вам нужно еще и платить толпе лаборантов. Мало того, каждую мышь нужно содержать отдельно, чтобы они не скрещивались и не дрались. Поэтому, когда я жалуюсь, что ученые ленятся и не проводят эксперименты с двойными или тройными комбинациями… надо быть справедливым, это очень трудно организовать. Поэтому то, что делает Обри ди Грей - особенно ценно.
Второе. В академической среде есть предвзятое отношение к идее борьбы со старением. Действительно, по этому вопросу есть масса небрежных исследований, а иногда доходит до откровенного шарлатанства и торговли сомнительными БАДами. Некоторых ученых это раздражает. Когда наша статья проходила проверку у других ученых, один из рецензентов написал нам: “Как вам не стыдно упоминать опыты Обри ди Грея! Он же не ученый”. Но это очень странный аргумент. Во-первых, все-таки ученый. Во-вторых, мы пишем обзор про комбинированную терапию, которую почти никто не делает. А нам пеняют за упоминание человека, который проводит по сути единственный и самый большой в мире эксперимент по этой самой комбинированной терапии.
И третье. На мой взгляд, в академической науке про старение существует естественное сопротивление таким «комбо-исследованиям». Ученые часто погружены в свою узкую область: один изучает теломеры, другой метки на ДНК, третий сенесцентные клетки. Поэтому им не очень удобно и интересно затевать такой масштабный эксперимент. Ведь тогда нужно привлекать и координировать несколько лабораторий - порой с разных концов света. Поэтому, если кто-то хочет опубликовать статью, ему гораздо проще и дешевле поставить эксперимент по своей старой теме, в своей уютной лаборатории. На том оборудовании и тех знаниях, которые есть у него лично. И получится вполне нормальная публикация.
Как это ни парадоксально, не все ученые, которые занимаются старением, так уж мечтают его победить. Многим из них достаточно удовлетворить свое любопытство и что-нибудь открыть - просто из любви к науке или чтобы отчитаться перед работодателем. Но мы с соавторами как раз искренне хотим побороть старение людей. И при выборе комбинаций нам следует прежде всего смотреть на те, которые можно реально применить на человеке.
Например, мы точно знаем, что ограничение калорий отлично работает на мышах, но плюс-минус бесполезно для человека, за исключением борьбы с перееданием. Поэтому добавлять его в перспективные комбинации нет смысла. Генная модификация эмбрионов с рождения - тоже сомнительный вариант. Ведь я хочу продлить жизнь себе и своим друзьям, а не только будущим людям. Кроме того, ресурсы и время у нас ограничены.
А вот пересадка стволовых клеток - вполне рабочая идея, она есть в нашей схеме. Но ее сложно сделать доступной и массовой, даже если польза будет доказана. Гораздо проще и дешевле сделать генную терапию (это будет как вакцина, нужен один укол) или прописать таблетки. Поэтому в своем обзоре мы прописали разные стратегии, по которым можно подбирать комбинации. Чему отдавать приоритет на практике.
Например, брать только то, что сильнее всего продлевает жизнь мышам. Или стремиться к минимальному количеству терапий, которые закрывают максимум факторов. Еще можно брать уже готовые комбинации, опробованные на мышах, и добавлять к ним новые ингредиенты. Или сделать упор на синергию. Сначала протестировать все возможные пары интервенций, потом найти самые сильные сочетания и наращивать их.
Есть еще один очень практичный подход. По максимуму использовать те средства, которые уже одобрены для людей, но для других целей. Например, есть препарат против диабета акарбоза. Он продлевает жизнь мышам, при этом его давно используют люди. Или вот недавно в Science вышла статья, где мышам и червякам продлил жизнь таурин. Вы знаете это вещество по энергетикам, но его вполне можно и, пожалуй, лучше получать из других источников. Если эксперименты покажут, что такие вещества образуют синергетические комбинации, даже не очень сильные - буквально завтра миллионы людей смогут опробовать их без особого риска или затрат.
Недавно я досмотрел сериал «Задача трех тел», и там человечеству удалось сплотиться, чтобы защитить Землю от инопланетян, которые прилетят только через 400 лет. А наша старость «прилетит» гораздо быстрее. Так что надо действовать прямо сейчас, чтобы спасти максимальное количество людей. В том числе нас с вами.
Поэтому я полон энтузиазма по поводу комбинированной терапии в борьбе со старением. Наша задача - сподвигнуть наших коллег как можно скорее найти хоть что-то, что можно довести до клинических исследований на людях. Ведь эти испытания займут еще 5-10 лет - и все это время мы будем стареть. Надеюсь, что наша статья поможет этому свершиться.
Panchin AY, Ogmen A, Blagodatski AS, Egorova A, Batin M, Glinin T. Targeting multiple hallmarks of mammalian aging with combinations of interventions. Aging (Albany NY). 2024 Aug 18; 16:12073-12100 . https://doi.org/10.18632/aging.206078
Список литературы: https://docs.google.com/document/d/1WECOFpbD68Y4kWHNPKWvZ_s6f6_VJ3bwxEyexQBHA1E/edit