Какой «скандал»: от раковой клетки - к новому виду
Наверное, самая необычная история про рак была опубликована в 2015 году в New England Journal of Medicine. Пациент страдал от СПИДа, а еще он подцепил цестоду - плоского паразитического червя. Но малютка-червь сам заболел раком. И этот рак дал метастазы прямо в тело пациента. Врачи поняли, что случилось, только после аутопсии. А до этого удивлялись многочисленным растущим опухолям необычной формы и непонятного происхождения в легких и других органах.
Сегодня вышла наша новая статья в журнале Biology Direct. И я надеюсь, что эта история про рак покажется вам не менее необычной. Но для начала скажу еще пару слов про опухоли, способные передаваться от организма к организму.
Мы знаем лишь несколько таких примеров (не считая опухолей, индуцированных вирусами вроде вируса папилломы человека). Во-первых, это два вида лицевой опухоли Тасманийского дьявола - рак, передающийся через укусы. Во-вторых, венерическая саркома собаки - рак, передающийся половым путем. Что примечательно, этот рак существует уже более десяти тысяч лет. Кроме того, у четырех видов моллюсков найдена лейкемия, передающаяся через воду. Причем один вид моллюсков заражается раковыми клетками, которые первоначально возникли в другом виде моллюсков.
Рак сегодня принято рассматривать как результат эволюции клеток внутри тела организма. Клетки делятся и при этом накапливают мутации. Если мутация позволяет клеткам лучше делиться, избегать иммунной системы и сигналов организма, требующих прекратить деление, выключать апоптоз - встроенный в клетки механизм самоуничтожения, - то такие клетки становятся более приспособленными к жизни внутри тела. Они оставляют больше потомства и со временем могут образовать опухоли. Кроме того, они могут научиться мигрировать и выживать в других тканях, образуя метастазы. Но во всех этих случаях раковые клетки погибают вместе с организмом, в котором они возникли - и на этом их эволюция заканчивается. Трансмиссивные раки научились обходить и этот предел. В каком-то смысле это одноклеточные паразиты, возникшие путем эволюции из полноценных многоклеточных организмов.
В природе многоклеточность возникала неоднократно. По некоторым оценкам, целых двадцать пять раз! Из этого следует, что теоретически могли бы существовать виды, которые возникли из одноклеточных паразитов, которые, в свою очередь, возникли из раковых клеток многоклеточных. Такие гипотетические виды мы назвали SCANDALs (speciated by cancer development animals).
Мы не знаем, существуют ли они в природе. Но можно попробовать их поискать. Мы исследовали генетические данные четырех групп организмов, план строения которых считается сильно отличающимся и упрощенным относительно родственных групп организмов: Placozoa, Dicyemida, Orthonectida, Myxosporea. Из нашей гипотезы вытекали вполне определенные следствия относительно того, какие гены, универсально свойственные животным, мы не обнаружим у потенциальных «скандалов». Гены, которые крайне важны многоклеточным организмам, но крайне вредны раковым клеткам. Например, гены, участвующие в запрограммированной клеточной смерти. Эти списки генов мы не придумали, а взяли из имеющейся литературы.
Но смотрели мы не на сами гены, а на домены - участки кодируемых генами белков, которые выполняют определенные функции и могут оставаться похожими даже у очень не близких друг другу организмов. Благо мы знаем, какие домены кодируются важнейшими генами, предохраняющими клетки от превращения в раковые.
Оказалось, что три группы - Placozoa, Dicyemida, Orthonectida - ничем не примечательны в плане утраты таких доменов по сравнению с другими многоклеточными животными или одноклеточными родственниками многоклеточных животных. Но каждый из пяти проанализированных видов Myxosporea утратил больше искомых доменов, чем любое из «нормальных» многоклеточных животных. Более того, у них этих доменов меньше, чем у одноклеточных родственников животных (некоторых искомых доменов у них никогда и не было).
На рисунке показано количество утраченных доменов, играющих роль в различных противораковых механизмах. Слева Myxosporea, потом другие странные организмы, которых мы рассматривали на роль «скандалов», потом нормальные животные, потом одноклеточные родственники животных. Буквой P обозначены паразиты.
Таким образом, относительно трех групп гипотеза не подтвердилась, но Myxosporea действительно потеряли очень много генов, связанных с раком и встречающихся у большинства обычных многоклеточных животных. Нам было важно понять, не является ли наше наблюдение следствием, например, неполноты генетических данных Myxosporea. К счастью у нас было пять видов, которые анализировались разными методами: где-то были известны белки, где-то РНК, где-то полные геномы. И оказалось, что важнейшие домены, характерные для генов, ломающихся в раковых клетках, отсутствуют у всех пяти видов Myxosporea. Например, у них вообще нет домена связывания ДНК белка p53, который подавляет деление клетки в ответ на повреждения ДНК (и, соответственно, самого p53 или родственного белка у них тоже нет). Нет у них каспаз, которые играют ключевую роль в запрограммированной клеточной смерти и характерны как для позвоночных, так и для беспозвоночных. Это лишь часть большого списка.
Тут в самый раз пояснить, кто же такие Myxosporea. Благодаря молекулярной систематике мы знаем, что они являются кишечнополостными. Это группа, к которой относятся, например, медузы, гидры и кораллы. Однако Myxosporea совсем не похожи на привычных кишечнополостных. У них не обнаружено нормального эмбрионального развития, у них довольно странные стадии жизненного цикла. Например, есть стадия, когда весь организм состоит всего из трех клеток суммарно с четырьмя ядрами, одноклеточная стадия, стадия большой многоядерной клетки, внутри которой расположены другие клетки. Ничего общего с «нормальными» кишечнополостными. Myxosporea являются паразитами рыб и кольчатых червей. Их ближайший родственник с прочитанным геномом - Polypodium - тоже является паразитом рыб, но имеет сложную свободноживущую форму, похожую на медузу, и у него все в порядке с генами, ломающимися в раковых клетках.
Среди аргументов, которые можно привести против нашей гипотезы - тот факт, что Myxosporea вообще утратили очень много генов. Не только тех, что имеют (по современным представлениям) отношение к раку. Поэтому есть альтернативный сценарий, согласно которому это всего лишь очень упрощенный паразит. В статье (она находится в свободном доступе) мы обсуждаем и такую возможность, а также рассматриваем способы, как в дальнейшем подтвердить или опровергнуть некоторые детали гипотезы о «скандалах ». А пока это остается интересным, но не доказанным предположением.
From tumors to species: a SCANDAL hypothesis. Panchin AY, Aleoshin VV, Panchin YV. Biology Direct (2019) 14:3. https://doi.org/10.1186/s13062-019-0233-1
Сегодня вышла наша новая статья в журнале Biology Direct. И я надеюсь, что эта история про рак покажется вам не менее необычной. Но для начала скажу еще пару слов про опухоли, способные передаваться от организма к организму.
Мы знаем лишь несколько таких примеров (не считая опухолей, индуцированных вирусами вроде вируса папилломы человека). Во-первых, это два вида лицевой опухоли Тасманийского дьявола - рак, передающийся через укусы. Во-вторых, венерическая саркома собаки - рак, передающийся половым путем. Что примечательно, этот рак существует уже более десяти тысяч лет. Кроме того, у четырех видов моллюсков найдена лейкемия, передающаяся через воду. Причем один вид моллюсков заражается раковыми клетками, которые первоначально возникли в другом виде моллюсков.
Рак сегодня принято рассматривать как результат эволюции клеток внутри тела организма. Клетки делятся и при этом накапливают мутации. Если мутация позволяет клеткам лучше делиться, избегать иммунной системы и сигналов организма, требующих прекратить деление, выключать апоптоз - встроенный в клетки механизм самоуничтожения, - то такие клетки становятся более приспособленными к жизни внутри тела. Они оставляют больше потомства и со временем могут образовать опухоли. Кроме того, они могут научиться мигрировать и выживать в других тканях, образуя метастазы. Но во всех этих случаях раковые клетки погибают вместе с организмом, в котором они возникли - и на этом их эволюция заканчивается. Трансмиссивные раки научились обходить и этот предел. В каком-то смысле это одноклеточные паразиты, возникшие путем эволюции из полноценных многоклеточных организмов.
В природе многоклеточность возникала неоднократно. По некоторым оценкам, целых двадцать пять раз! Из этого следует, что теоретически могли бы существовать виды, которые возникли из одноклеточных паразитов, которые, в свою очередь, возникли из раковых клеток многоклеточных. Такие гипотетические виды мы назвали SCANDALs (speciated by cancer development animals).
Мы не знаем, существуют ли они в природе. Но можно попробовать их поискать. Мы исследовали генетические данные четырех групп организмов, план строения которых считается сильно отличающимся и упрощенным относительно родственных групп организмов: Placozoa, Dicyemida, Orthonectida, Myxosporea. Из нашей гипотезы вытекали вполне определенные следствия относительно того, какие гены, универсально свойственные животным, мы не обнаружим у потенциальных «скандалов». Гены, которые крайне важны многоклеточным организмам, но крайне вредны раковым клеткам. Например, гены, участвующие в запрограммированной клеточной смерти. Эти списки генов мы не придумали, а взяли из имеющейся литературы.
Но смотрели мы не на сами гены, а на домены - участки кодируемых генами белков, которые выполняют определенные функции и могут оставаться похожими даже у очень не близких друг другу организмов. Благо мы знаем, какие домены кодируются важнейшими генами, предохраняющими клетки от превращения в раковые.
Оказалось, что три группы - Placozoa, Dicyemida, Orthonectida - ничем не примечательны в плане утраты таких доменов по сравнению с другими многоклеточными животными или одноклеточными родственниками многоклеточных животных. Но каждый из пяти проанализированных видов Myxosporea утратил больше искомых доменов, чем любое из «нормальных» многоклеточных животных. Более того, у них этих доменов меньше, чем у одноклеточных родственников животных (некоторых искомых доменов у них никогда и не было).
На рисунке показано количество утраченных доменов, играющих роль в различных противораковых механизмах. Слева Myxosporea, потом другие странные организмы, которых мы рассматривали на роль «скандалов», потом нормальные животные, потом одноклеточные родственники животных. Буквой P обозначены паразиты.
Таким образом, относительно трех групп гипотеза не подтвердилась, но Myxosporea действительно потеряли очень много генов, связанных с раком и встречающихся у большинства обычных многоклеточных животных. Нам было важно понять, не является ли наше наблюдение следствием, например, неполноты генетических данных Myxosporea. К счастью у нас было пять видов, которые анализировались разными методами: где-то были известны белки, где-то РНК, где-то полные геномы. И оказалось, что важнейшие домены, характерные для генов, ломающихся в раковых клетках, отсутствуют у всех пяти видов Myxosporea. Например, у них вообще нет домена связывания ДНК белка p53, который подавляет деление клетки в ответ на повреждения ДНК (и, соответственно, самого p53 или родственного белка у них тоже нет). Нет у них каспаз, которые играют ключевую роль в запрограммированной клеточной смерти и характерны как для позвоночных, так и для беспозвоночных. Это лишь часть большого списка.
Тут в самый раз пояснить, кто же такие Myxosporea. Благодаря молекулярной систематике мы знаем, что они являются кишечнополостными. Это группа, к которой относятся, например, медузы, гидры и кораллы. Однако Myxosporea совсем не похожи на привычных кишечнополостных. У них не обнаружено нормального эмбрионального развития, у них довольно странные стадии жизненного цикла. Например, есть стадия, когда весь организм состоит всего из трех клеток суммарно с четырьмя ядрами, одноклеточная стадия, стадия большой многоядерной клетки, внутри которой расположены другие клетки. Ничего общего с «нормальными» кишечнополостными. Myxosporea являются паразитами рыб и кольчатых червей. Их ближайший родственник с прочитанным геномом - Polypodium - тоже является паразитом рыб, но имеет сложную свободноживущую форму, похожую на медузу, и у него все в порядке с генами, ломающимися в раковых клетках.
Среди аргументов, которые можно привести против нашей гипотезы - тот факт, что Myxosporea вообще утратили очень много генов. Не только тех, что имеют (по современным представлениям) отношение к раку. Поэтому есть альтернативный сценарий, согласно которому это всего лишь очень упрощенный паразит. В статье (она находится в свободном доступе) мы обсуждаем и такую возможность, а также рассматриваем способы, как в дальнейшем подтвердить или опровергнуть некоторые детали гипотезы о «скандалах ». А пока это остается интересным, но не доказанным предположением.
From tumors to species: a SCANDAL hypothesis. Panchin AY, Aleoshin VV, Panchin YV. Biology Direct (2019) 14:3. https://doi.org/10.1186/s13062-019-0233-1