Детективная история противотуберкулезных препаратов
Весьма интересная история.
Оригинал взят у superhimik в Снова, снова, снова мы построим город
Если бы я ранее почувствовал интригу в открытии такого противотуберкулёзного препарата как изониазид, я бы точно написал
о нём серию эссе. Нигде в русскоязычной литературе этот вопрос не освещался, насколько я понимаю, а дело было в далёких сороковых-пятидесятых годах, когда события
развивались весьма стремительно - не было ещё никаких жутких требований к безопасности лекарственных средств. Мне, если честно, порой даже трудно представить,
какой арсенал лекарственных средств был бы у медиков, если бы такие жёсткие требования появились с самого начала. К сожалению, мало кто об этом задумывается.
Все бдят о безопасности пациентов и забывают, что не было, нет и не будет никакой безопасности без риска. И чем меньше фундаментальных исследований в той
или иной области человеческой биологии проведено, тем больше этот риск, потому как если не знаешь мишени, то вынужден заниматься ковровыми бомбардировками.
Однако мне приходится в спешке готовить это сообщение по следующей причине. Мой безобидный
пост о бедаквелине и смене парадигмы в фармакологических
изысканиях вызвал у отдельных личностей странную реакцию. У меня завязалось некое подобие
дискуссии
с kodak2004, а потом по ссылке я нашёл ещё on-duty-doc, который гнобил недавно "изобретённый" Фармсинтезом противотуберкулёзный препарат "перхлозон
".
Наверное, эти оппоненты могут похвастаться десятками разработанных препаратов, раз позволяют себе критиковать то, о чём имеют более чем скромное понятие.
Наверное, они провели тщательное исследование, сравнили всю пользу и риск, имеют собственные доказательства? Да ничего подобного. Никаких весомых
контраргументов у них нет.
Уважаемый pharmazevt дал замечательные ссылки,
которые позволили мне понять по крайней мере часть связанной с перхлозоном мистерии.
Эх, хорошие бы получились рассказы, ну да ладно - всего в этой жизни не успеть.
Когда зашла речь о перхлозоне, я, честно говоря, сначала подумал, что это что-то уже существующее, поскольку его молекула представляет собой гибрид
двух других известных уже более 50 лет молекул: изониазида и тиоацетозона. Сравните сами - это сходство обнаружит даже ребёнок:
Такой подход к конструированию лекарств, когда 1 новое является составной частью 2 старых, ни в коей мере не нов. Вот вам, пожалуйста, графическое резюме одной из статей в The Journal of Medicinal Chemistry,
картинка одна к одному, можно сказать.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm301448p
Я гуглил по переведённому c русского химическому названию перхлозона, но так ничего и не нагуглил, что показалось мне очень странным. Однако весьма
помогла
информация от pharmazevt. На самом деле изониазид произошёл от перхлозона, а не наоборот. И было это примерно так. Увы, теперь уже остановиться на именах и
фамилиях и посмаковать детали не получится.
Каша была заварена в послевоенной Германии. Было обнаружено, что определённой активностью
в отношении микобактерий туберкулёза обладают тиазолы. Тиазолы синтезировались через тиосемикарбазоны, которые также было решено проверить на микобактерицидную
активность. Эти соединения оказались активны. Всем известно, что немцы упорны и трудолюбивы, поэтому тиосемикарбазидный след прямо вывел Bayer на
тропу клинических испытаний, итогом которых стало внедрение в клиническую практику тиоацетозона. Случилось это в далёком 1947 году.
Двумя годами ранее было замечено, что развитие микробактерий туберкулёза подавляет витамин В2 - никотинамид.
Тиоацетозон не блистал своим токсикологическим профилем, и было решено поисследовать тиосемикарбазоны изомерных формилпиридинов. Сыграл тиосемикарбазон
γ-формилпиридина. В одном из его синтезов промежуточным веществом был гидразид альдегида. По аналогии проверили его активность. Всё получилось
чики-пуки, аллилуйя, нате, вот вам изониазид. А тиосемикарбазон γ-формилпиридина (точнее, его перхлорат) - это и есть перхлозон. Какую-то доклинику сделали на мышах, в клинику препарат не
пошёл и никакого развития не получил.
Схема синтеза тиосемикарбазона 4-формилпиридина. Источник с изменениями:
кликнуть.
Антитуберкулёзная активность тиосемикарбазона изоникотинового альдегида в эксперименте. Источник: H.H. Fox//J. Org. Chem. 1958. Vol.23, p. 468-472.
В 80-ых, когда микобактерия начала щёлкать изониазид как семки, начали скрести по сусекам и в сундуках у бабуси с дедусей. Оказалось, что микобактерия с множественной
лекарственной устойчивостью тиосемикарбазонами ещё давятся. Поэтому извлечённую из загашников мумию оживили и пустили в клинику.
Теперь по поводу отсутствия статей о перхлозоне в приличных журналах. Какие статьи? Какие журналы? Кто вас туда пустит? Всё самое основное уже
сказано! Кому надо статьи и журналы - идёт в библиотеку и стряхивает пыль с подшивок 50-ых годов. Никаких научных прорывов с перхлозоном действительно нет. А нет
прорывов - нет и передовиц в высокоимпактных журналах - добро пожаловать в мурзилки.
И о токсичности.
Да, перхлозон токсичен, и в клиническом испытании потребовалась отмена препарата примерно у каждого десятого испытуемого. А что, он должен быть конфеткой? Рак, простите,
лечат химоружием. И это при том, что он, в отличие от тубика, не заразен. К слову о заразности: с точки зрения медицины США, например, существование противотуберкулёзных диспансеров считается
большой глупостью и нарушением принципа "не навреди", а также основных постулатов эпидемиологии.
По всей вероятности, перхлозон унаследовал свою токсичность от папаши тиоацетозона. Тем не менее, в клиническом испытании перхлозона, проведённом в России, о смертях
не сообщается (в отличии, кстати, от смертей на фоне приёма бедаквелина). Ответ на вопрос о том, почему токсичен тиоацетозон, даст понимание причины токсичности
перхлозона. Первое, что надо заподозрить в случае лекарств, не имеющих мишеней в макроорганизме - это токсичные метаболиты. Вспоминая то, о чём я
говорил,
можно написать такие метаболические пути:
- деацетилирование, обнажающее аминогруппу, которая склонна окислятся с образование токсичных нитрозосоединений, образование хиноидной структуры не просматривается;
- гидролитическое расщепление ведёт к синтетическому предшественнику 4-формилпиридину и далее к кислоте, эти метаболиты не особо токсичны. Правда, при этом высвобождается
тиосемикарбазид - судорожный яд, которым травят грызунов. Сказать, какой вклад вносит этот путь метаболизма, тяжело, но почему-то думаю, что небольшой;
- очень любит окисляться в организме низковалентная сера. Тиоацетозон - пролекарство, которое окисляется микобактерией в высокореакционноспособную частицу, которая,
судя по всему, потом её и глушит. Показано, что тоже самое может происходит и в организме человека. А далее как в сказке с парацетамола - истощение детоксикатора
глутатиона и печени становится совсем бо-бо. Некрозы и аллергические реакции - в придачу.
Возможные пути метаболизма тиоацетозона.
Очевидно, первый путь метаболизма для перхлозона не возможен - нет ацильных групп, нем аминогрупп. А вот последний путь скорее всего и является ответственным за его
токсичность.
Оценить соотношение риск/польза я, к сожалению, не могу, для этого у меня мало знаний и информации. Но очевидно, что себестоимость препарата очень низкая
(в отличие от бедаквалина с двумя хиральными центрами) и круг потенциальных потребителей у него широк. К сожалению, как и в случае бедаквелина, единичные мутации
в окисляющем ферменте - и препарат работать не будет.
Спасибо за внимание.
Оригинал взят у superhimik в Снова, снова, снова мы построим город
Если бы я ранее почувствовал интригу в открытии такого противотуберкулёзного препарата как изониазид, я бы точно написал
о нём серию эссе. Нигде в русскоязычной литературе этот вопрос не освещался, насколько я понимаю, а дело было в далёких сороковых-пятидесятых годах, когда события
развивались весьма стремительно - не было ещё никаких жутких требований к безопасности лекарственных средств. Мне, если честно, порой даже трудно представить,
какой арсенал лекарственных средств был бы у медиков, если бы такие жёсткие требования появились с самого начала. К сожалению, мало кто об этом задумывается.
Все бдят о безопасности пациентов и забывают, что не было, нет и не будет никакой безопасности без риска. И чем меньше фундаментальных исследований в той
или иной области человеческой биологии проведено, тем больше этот риск, потому как если не знаешь мишени, то вынужден заниматься ковровыми бомбардировками.
Однако мне приходится в спешке готовить это сообщение по следующей причине. Мой безобидный
пост о бедаквелине и смене парадигмы в фармакологических
изысканиях вызвал у отдельных личностей странную реакцию. У меня завязалось некое подобие
дискуссии
с kodak2004, а потом по ссылке я нашёл ещё on-duty-doc, который гнобил недавно "изобретённый" Фармсинтезом противотуберкулёзный препарат "перхлозон
".
Наверное, эти оппоненты могут похвастаться десятками разработанных препаратов, раз позволяют себе критиковать то, о чём имеют более чем скромное понятие.
Наверное, они провели тщательное исследование, сравнили всю пользу и риск, имеют собственные доказательства? Да ничего подобного. Никаких весомых
контраргументов у них нет.
Уважаемый pharmazevt дал замечательные ссылки,
которые позволили мне понять по крайней мере часть связанной с перхлозоном мистерии.
Эх, хорошие бы получились рассказы, ну да ладно - всего в этой жизни не успеть.
Когда зашла речь о перхлозоне, я, честно говоря, сначала подумал, что это что-то уже существующее, поскольку его молекула представляет собой гибрид
двух других известных уже более 50 лет молекул: изониазида и тиоацетозона. Сравните сами - это сходство обнаружит даже ребёнок:
Такой подход к конструированию лекарств, когда 1 новое является составной частью 2 старых, ни в коей мере не нов. Вот вам, пожалуйста, графическое резюме одной из статей в The Journal of Medicinal Chemistry,
картинка одна к одному, можно сказать.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm301448p
Я гуглил по переведённому c русского химическому названию перхлозона, но так ничего и не нагуглил, что показалось мне очень странным. Однако весьма
помогла
информация от pharmazevt. На самом деле изониазид произошёл от перхлозона, а не наоборот. И было это примерно так. Увы, теперь уже остановиться на именах и
фамилиях и посмаковать детали не получится.
Каша была заварена в послевоенной Германии. Было обнаружено, что определённой активностью
в отношении микобактерий туберкулёза обладают тиазолы. Тиазолы синтезировались через тиосемикарбазоны, которые также было решено проверить на микобактерицидную
активность. Эти соединения оказались активны. Всем известно, что немцы упорны и трудолюбивы, поэтому тиосемикарбазидный след прямо вывел Bayer на
тропу клинических испытаний, итогом которых стало внедрение в клиническую практику тиоацетозона. Случилось это в далёком 1947 году.
Двумя годами ранее было замечено, что развитие микробактерий туберкулёза подавляет витамин В2 - никотинамид.
Тиоацетозон не блистал своим токсикологическим профилем, и было решено поисследовать тиосемикарбазоны изомерных формилпиридинов. Сыграл тиосемикарбазон
γ-формилпиридина. В одном из его синтезов промежуточным веществом был гидразид альдегида. По аналогии проверили его активность. Всё получилось
чики-пуки, аллилуйя, нате, вот вам изониазид. А тиосемикарбазон γ-формилпиридина (точнее, его перхлорат) - это и есть перхлозон. Какую-то доклинику сделали на мышах, в клинику препарат не
пошёл и никакого развития не получил.
Схема синтеза тиосемикарбазона 4-формилпиридина. Источник с изменениями:
кликнуть.
Антитуберкулёзная активность тиосемикарбазона изоникотинового альдегида в эксперименте. Источник: H.H. Fox//J. Org. Chem. 1958. Vol.23, p. 468-472.
В 80-ых, когда микобактерия начала щёлкать изониазид как семки, начали скрести по сусекам и в сундуках у бабуси с дедусей. Оказалось, что микобактерия с множественной
лекарственной устойчивостью тиосемикарбазонами ещё давятся. Поэтому извлечённую из загашников мумию оживили и пустили в клинику.
Теперь по поводу отсутствия статей о перхлозоне в приличных журналах. Какие статьи? Какие журналы? Кто вас туда пустит? Всё самое основное уже
сказано! Кому надо статьи и журналы - идёт в библиотеку и стряхивает пыль с подшивок 50-ых годов. Никаких научных прорывов с перхлозоном действительно нет. А нет
прорывов - нет и передовиц в высокоимпактных журналах - добро пожаловать в мурзилки.
И о токсичности.
Да, перхлозон токсичен, и в клиническом испытании потребовалась отмена препарата примерно у каждого десятого испытуемого. А что, он должен быть конфеткой? Рак, простите,
лечат химоружием. И это при том, что он, в отличие от тубика, не заразен. К слову о заразности: с точки зрения медицины США, например, существование противотуберкулёзных диспансеров считается
большой глупостью и нарушением принципа "не навреди", а также основных постулатов эпидемиологии.
По всей вероятности, перхлозон унаследовал свою токсичность от папаши тиоацетозона. Тем не менее, в клиническом испытании перхлозона, проведённом в России, о смертях
не сообщается (в отличии, кстати, от смертей на фоне приёма бедаквелина). Ответ на вопрос о том, почему токсичен тиоацетозон, даст понимание причины токсичности
перхлозона. Первое, что надо заподозрить в случае лекарств, не имеющих мишеней в макроорганизме - это токсичные метаболиты. Вспоминая то, о чём я
говорил,
можно написать такие метаболические пути:
- деацетилирование, обнажающее аминогруппу, которая склонна окислятся с образование токсичных нитрозосоединений, образование хиноидной структуры не просматривается;
- гидролитическое расщепление ведёт к синтетическому предшественнику 4-формилпиридину и далее к кислоте, эти метаболиты не особо токсичны. Правда, при этом высвобождается
тиосемикарбазид - судорожный яд, которым травят грызунов. Сказать, какой вклад вносит этот путь метаболизма, тяжело, но почему-то думаю, что небольшой;
- очень любит окисляться в организме низковалентная сера. Тиоацетозон - пролекарство, которое окисляется микобактерией в высокореакционноспособную частицу, которая,
судя по всему, потом её и глушит. Показано, что тоже самое может происходит и в организме человека. А далее как в сказке с парацетамола - истощение детоксикатора
глутатиона и печени становится совсем бо-бо. Некрозы и аллергические реакции - в придачу.
Возможные пути метаболизма тиоацетозона.
Очевидно, первый путь метаболизма для перхлозона не возможен - нет ацильных групп, нем аминогрупп. А вот последний путь скорее всего и является ответственным за его
токсичность.
Оценить соотношение риск/польза я, к сожалению, не могу, для этого у меня мало знаний и информации. Но очевидно, что себестоимость препарата очень низкая
(в отличие от бедаквалина с двумя хиральными центрами) и круг потенциальных потребителей у него широк. К сожалению, как и в случае бедаквелина, единичные мутации
в окисляющем ферменте - и препарат работать не будет.
Спасибо за внимание.