Семейные сценарии. Часть 1
Новые исследования шизофрении отвечают на старые вопросы о генах и идентичности.
Автор: Siddhartha Mukherjee
Источник: https://www.newyorker.com/magazine/2016/03/28/the-genetics-of-schizophrenia
Перевод Sirin (from SHRM)
Зимой 2012 года я путешествовал из Нью-Дели, где я вырос, в Калькутту, чтобы навестить своего кузена Мони. Отец составил мне компанию в этой поездке в качестве проводника, он всё время пребывал в мрачной задумчивости, одиноко замкнувшись в своих переживаниях. Он был младшим из пяти братьев, а Мони был первым сыном его старшего брата. Сейчас Мони исполнилось 52 года, и с 2004 года он находился в психиатрической клинике (“дурдоме”, как называет это учреждение мой отец) с диагнозом «шизофрения». Он принимает нейролептики и седативные препараты, в течение дня находится под наблюдением санитаров, которые его моют и кормят.
Отец никогда не принимал диагноз Мони. Все эти годы он в одиночку вел борьбу с психиатрами, обвиняя их в ошибочно поставленном диагнозе и надеясь убедить врачей, что если оставить Мони в покое, его душа исцелит себя сама, что их диагноз и лечение - это колоссальная ошибка. Отец дважды побывал в больнице в Калькутте. Однажды нагрянул без предупреждения в надежде застать Мони врасплох, чтобы убедиться, что за стенами лечебницы он живёт жизнью нормального человека. В этих переживаниях было нечто большее, чем родственная забота. Мони - не единственный член нашей семьи с психическим заболеванием. Двое из четырех братьев моего отца также страдали психические расстройствами. Безумие передавалось в нашей семье из поколения в поколение, и нежелание признавать диагноз Мони было отчасти продиктовано опасением, что зачатки болезни, как ядовитые отходы, могут быть захоронены где-то в душе самого отца.
Раджеш, третий по старшинству брат отца, когда-то был самым многообещающим из мальчиков семьи Мукерджи - самый ловкий, обаятельный, вдохновенный. Но летом 1946 года, в возрасте двадцати двух лет, он начал вести себя странно, как будто в голове у него что-то перемкнуло. Ярче всего это проявлялось в эмоциональных реакциях: хорошие новости вызвали бурную радость, плохие - погружали в пучину отчаяния. К зиме колебания настроения Рэджеша стали сильными и частыми. Отец вспоминал происшедшие с братом изменения: резкие колебания от озабоченности к беззаботности. Он мог быть угрюмым с утра, а потом весь день ходить счастливым. Раджеш узнал, что получил за свою экзаменационную работу высокую оценку, и так обрадовался этому, что исчез на два дня - по-видимому, поехал в спортлагерь на тренировки. Он вернулся с бредом, в лихорадке, и вскоре умер от пневмонии. Только спустя несколько лет, проходя обучение в медицинском колледже, я понял, что Раджеш переживал психоз. Его симптомы были хрестоматийными симптомами биполярного расстройства.
Джагу, четвёртый из братьев, приехал в Дели в 1975 году, чтобы жить в нашей семье. Мне тогда исполнилось пять лет, а ему было сорок пять. У него тоже было душевное расстройство. Высокий и тощий как жердь, с диковатым выражением глаз, с копной спутанных длинных волос, он напомнил Джима Моррисона. В отличие от Раджеша, манифест болезни которого пришёлся на двадцатилетний возраст, благополучие Джагу с раннего детства вызывало опасения. Нелюдимый, он не общался ни с кем, кроме моей бабушки - без неё он просто не выжил бы. В 1975 году у него начались зрительные и слуховые галлюцинации. Голоса в голове приказывали ему, что он должен делать. Тогда он ещё был способен на порывы неожиданной человечности, проявляющейся несколько экстравагантно. Однажды я случайно разбил дорогую венецианскую вазу. Джагу спрятал меня под кроватью и сообщил моей матери, что у него припасены “горы бабла”, которых хватит на покупку тысячи таких же ваз. Его поведение было симптоматично: даже любовь ко мне он выражал через бредовую фабулу.
В отличие от Раджеша, у Джагу был официальный диагноз. В конце 1970-х гг. врачи из Дели определили у него шизофрению. Однако, лекарства он не принимал. Вместо лечения Джагу продолжал жить затворником у нас дома, в комнате моей бабушки. (Как во многих индийских семьях, бабушка жила вместе с нами.) В течение почти десятилетия она и мой отец поддержали нестабильное состояние Джагу. Бабушка кормила его в своей комнате, шила для него одежду. По ночам, когда Джагу попадал по влияние галлюцинаций и бреда, бабушка сидела возле его постели, приложив свою руку к его лбу, словно он был ребёнком. Она была его сиделкой, его служанкой, его единственным другом, и, что более важно, его официальным опекуном. Когда в 1985 году бабушка умерла, Джагу вступил в религиозную секту в Дели и исчез. Мы ничего не знали о нём до самой его смерти 12 лет спустя.
С Мони мы тоже потеряли контакт. Он переходил из школы в школу, не закончил колледж. Директивные голоса, звучащие в его голове, становились всё более сильными и настойчивыми. В 2004 году его избили хулиганы - якобы из-за того, что он мочился в общественном саду. («Голос» приказал ему: «Писай тут, писай тут!»). Зимой того же года, после еще одного психоза с галлюцинациями и голосами, его поместили в госпиталь в Калькутте.
Я не видел Мони около двадцати лет до того момента, когда мы с отцом навестили его в 2012 году. Я всё-таки надеялся, что узнаю его. Но человек, который вышел к нам в комнату для посетителей, не был похож на кузена, которого я помнил! Если бы дежурный врач не назвал имя, наверное, я просто не узнал бы его. Это был человек без возраста. Его речь, когда-то выразительная и быстрая, стала тихой и запинающейся, он произносил слова резко и неожиданно, как будто выплёвывал горох изо рта.
Самой ярким выражением его болезни стали не спутанные мысли, а пустота его взгляда. Слово «Мони» на бенгальском языке означает “драгоценный камень”, но его также используют, чтобы обозначить что-то необыкновенно красивое. Например, сияние оживлённого взгляда, когда в глазах пробегают разноцветные искорки. Именно этого не было у Мони. Его глаза потухли и обесцветились, как будто их перекрасили в тусклый серый цвет.
О том, что шизофрения - наследственное заболевание, впервые было сказано Ойгеном Блейером в 1911 году. Швейцарско-немецкий психиатр издал книгу, в которой были описаны истории болезней мужчин и женщин. Заболевание, как правило, манифестировало в подростковом возрасте или около 20 лет и начиналось с путаницы мыслей. “Для этой болезни характерен разрыв ассоциаций, - писал Блейер. - Рвутся связи между мыслями”. Психотические образы и параноидальные мысли возникают неожиданно, «из ниоткуда». Некоторые пациенты “резко слабели, душа покидала их тело, и казалось, что они этого не переживут. Голова пухла. Их кости превращались в желе, сердца превращались в камень... Нельзя есть яйца, потому что могут вырасти перья”. Блейер отмечал, что больные попадали в западню сменяющих друг друга эмоций, потеряв способность делать выбор между двумя взаимоисключающими явлениями. “Ты дьявол, ты ангел, ты дьявол, ты ангел”, - говорила одна больная женщина своему возлюбленному.
Блейер пытался найти первопричину таких состояний, но выявил только одну закономерность: близкие родственники больных как правило тоже больны шизофренией. Ему не хватало методологического и понятийного аппарата, чтобы изучить механизм наследования болезни. Понятие генома появилось всего за два года до того, как Блейлер издал свою книгу. Большинству современников Блейера утверждение, что заболевание может быть генетически обусловлено, само по себе показалось бы безумным. Однако, Блейер предполагал, что механизм наследования каких-либо признаков достаточно сложный. “Если вы будете искать причины в наследственности, наверняка вы их найдёте, - писал он. - Но вряд ли мы найдём их, если будем принимать во внимание только какой-то единичный фактор, а не сочетание нескольких специфических факторов”.
В 1960-х гг. гипотеза Блейера была подтверждена исследованиями близнецов. Психиатры установили, что, если один из пары болел шизофренией, то другой мог заболеть шизофренией с вероятностью 40-50%, что в пять раз превышает риск заболевания по популяции в целом. Также на выборке в две тысячи человек была выявлена сильная наследственная корреляция между шизофренией и биполярным расстройством. Истории некоторых семей, описанных в этих исследованиях, были до боли похожи на историю моей собственной семьи: один брат болел шизофренией, другой страдал биполярным расстройством, а племянник или племянница также наследовали шизофрению.
“Исследования обеих болезней выявили связь между шизофренией и биполярным расстройством, - отметил профессор психиатрии Колумбийского университета Джеффри Либерман (Jeffrey Lieberman), более тридцати лет посвятивший изучению шизофрении. - Сначала было установлено, что не существует единственного гена, ответственного за психические заболевания - шизофрения наследуется набором десятков генов, каждый из которых поотдельности, возможно, играет небольшую роль. В то же время, даже при наличии полного набора идентичных генов, как в случае однояйцевых близнецов, заболевание не является неизбежным. Очевидно, существуют ещё какие-то спусковые механизмы или триггеры, которые запускают болезнь”. С одной стороны, была установлена генетическая обусловленность шизофрении, с другой - мы по прежнему ничего не знаем о причинах генетических повреждений. “Для врачей, пациентов и членов семей больных шизофренией, окончательный ответ на вопрос кроется в генетике, - сказал Либерман. - Если бы мы смогли найти общие признаки болезни в генах, мы нашли бы причины, и если бы мы нашли причины, то мы могли бы найти лекарства”.
В 2006 году международный консорциум учёных-генетиков приступил к исследованию генома шизофрении, надеясь выявить гены, которые обуславливают это заболевание. В исследовании приняли участие 3322 больных и 3587 здоровых (контрольная группа). Это была самая масштабная и точная работа в ряду других исследований данной болезни. Учёные изучили почти семь тысяч геномов, чтобы найти признаки, которые коррелируют с шизофренией. Данный метод исследования взаимосвязей не выявляет какой-то конкретный ген, но помогает найти местоположение, где расположены гены, связанные с заболеванием. Как карта, на которой место, где спрятаны сокровища, обозначаются жирным крестиком, отмеченным в геноме.
Результаты были опубликованы в 2009 году (а уточнённые результаты - в 2014 году) в журнале Nature. Они подтвердили гипотезу Блейера о сочетании наследственных факторов: более ста независимых сегментов генома были связаны с шизофренией. “Было выявлено много мелких признаков в разных областях генома, - гласило исследование. - Болезнь обусловлена сочетанием многих биологически взаимосвязанных процессов”. В общем, некоторые причины заболевания кроются в биологических предпосылках. Были выявлены гены, связанные с передачей сигналов от нейрона к нейрону, а также гены, связанные с молекулярными путями, по которым электромагнитные импульсы распространяются по нервным клеткам. Наиболее важным открытием стало открытие набора генов 6-ой хромосомы. Эта область генома получила название «область MHC», в ней располагается около сотни генов, связанных с иммунной системой.
“Открытие MHC-области стало столь странным и поразительным, что мы надолго призадумались, - сказал Либерман. - Мы получили все основания утверждать, что иммунная система каким-то образом связана с шизофренией. Такие предположения высказывались и раньше, но у нас не было возможности их доказать. Сейчас перед нами встал увлекательный вопрос: какова была связь между генами иммунной системы и шизофренией?”.
Либерман продемонстрировал распечатки, полученные в результате исследования. Один из графиков был похож на профиль Манхэттена, на котором высотки обозначали максимальный риск развития того или иного заболевания. «Небоскрёб» шизофрении в сегменте 6-ой хромосомы в два раза возвышался над другими многоэтажками. Область MHC - центральное хранилище большинства наших генов иммунной системы, - был похож на одинокую высотку на фоне старых малоэтажных кварталов.
Дели моего детства был невысоким городом. В 1960-х гг. отец пытался делать карьеру в японской транснациональной корпорации (это было что-то типа «индуцированного бреда»: он говорил со своими менеджерами на таком английском языке, который кроме них больше никто не понимал) и построил для нашей семьи вместительный двухэтажный дом - наши жилищные условия резко улучшились по сравнению с тем, как семья жила в Калькутте в двухкомнатной квартире, которую он делил со своими четырьмя братьями и матерью. Он верил, что новый дом станет его пропуском в устойчивую респектабельную жизнь среднего класса, однако для изготовления вывески он обратился к самому дешёвому мастеру, который не умел читать и писать. Наша фамилия “Mukherjee” должна была значиться на табличке у парадной двери, но, к бесконечному огорчению моего отца, мастер-недоучка не смог правильно воспроизвести букву "J", повернув её хвост в другую сторону - как у греческой буквы «τ». Табличка с ошибкой провисела у нас на крыльце большую часть моего детства, как бы указывая на то, что в этом доме что-то неладно.
Я вспоминаю... Это было в 1981 или 1982 году, когда мне исполнилось одиннадцать или двенадцать лет. Отец возвратился из деловой поездки. Стояла страшная жара, вентиляторы на потолке гоняли по комнате горячий воздух. В соседней комнате возвращения отца дожидались два наших соседа, и воздух там был пронизан беспокойным напряжением.
Отец вошёл в гостиную, и мужчины проговорили с ним несколько минут на повышенных тонах. Даже из своей комнаты, в которой я делал уроки, можно было понять смысл разговора. Джагу занял у них деньги. Небольшие суммы, однако для нашей семьи они были ощутимыми. У одного кредитора он попросил денег на врача (хотя к врачу не обращался), другому сказал, что хочет купить билеты, чтобы поехать навестить братьев в Калькутте (он не мог никуда уехать - Джагу никуда одного не отпускали). “Найдите на него управу!” - возмущался один из посетителей.
Отец выслушал их молча, но я чувствовал, как вскипают в нём отчаяние и гнев. Он достал деньги из сейфа, в котором мы держали домашнюю наличность, и, не считая, отдал кредиторам. Излишки пусть оставят себе.
Когда мужчины ушли, я понял, что дело пахнет побоями. Как животные, которые инстинктивно бегут на гору в приближении цунами, наш повар побежал звать бабушку. Недовольство отца в отношении поведения Джагу возникло значительно раньше, росло на протяжении некоторого времени и стало особенно сильным в последние недели. Эпизод с кредиторами стал, кажется, последней каплей. Отец вышел из себя.
Он направился в комнату Джагу и сдёрнул его с постели. Джагу кричал, как ребенок, который не понимает, что плохого он совершил. Лицо отца было мертвенно бледным, а взор пылал гневом. Он толкнул Джагу так, что тот перелетел через комнату. Для моего отца, никогда ранее не поднимавшего руку на человека, это был акт немыслимого насилия. Мать что-то кричала ему из кухни. Я спрятался за занавеской гостиной, и мне казалось, что время замедлилось, как в фильме ужасов.
Неожиданно в комнату ворвалась бабушка. Словно волчица, она бросилась на защиту сына. Её глаза горели как угли. Она закричала на отца: «Не смей его трогать!».
“Уходи”, - прошипела она Джагу, который прятался за её спиной. Я никогда не видел бабушку такой грозной. Она перешла на деревенский бенгальский, я мог разобрать только отдельные слова. Я понял смысл: она считала, что Джагу был инфицирован в утробе.
Отец разразился слезами. Опустил голову и шёпотом сказал: «Лечите его, умоляю, лечите его!».
Когда Бет Стивенс (Beth Stevens ) в 2004 году приступила к работе в Стэнфордском университете, её не интересовали шизофрения или биполярное расстройство. Она хотела изучить природу световых импульсов в глазах человека.
Человеческое зрение уже сформировано к моменту рождения. Нейронные связи между глазами и мозгом формируются в утробе, и человек начинает воспринимать визуальные образы сразу после рождения. На раннем этапе формирования плода, задолго до того, как ребёнок распахнёт веки, электромагнитные импульсы совершают пробег от сетчатки к мозгу, как танцоры делают разминку перед выступлением. Эти повторяющиеся импульсы, укрепляя или ослабляя связи между нейронами, формируют пути, которые затем сложатся в нейронные схемы. (Нейробиолог Карла Шэц, которая обнаружила внутриутробную нейронную активность, написала: “Клетки, которые стреляют вместе, телеграфируют вместе”.) Такая «разминка сигналов» в утробе матери очень важна для формирования зрительной системы: прежде чем ребёнок увидит мир, он уже имеет о нём представление.
На внутриутробном этапе развития создаётся большое количество синапсов, связывающих нервные клетки, после рождения их число сокращается. Разрушение синаптических связей приводит к постоянной перестройке нейронных схем - примерно как распаиваются и перезапаиваются провода на монтажной плате, - и этот процесс не является исключительной особенностью зрительной системы. Во всём мозге - особенно в сегментах, принимающих участие в процессах познания, запоминания и обучения - синаптические связи разрушаются в первые тридцать лет жизни, возможно, это частично связано с интенсивным формированием адаптивных механизмов в первые десятилетия жизни человека. Такая особенность нашей физиологии, возможно, обуславливает пластичность нашего сознания.
Зимой 2004 года, присоединившись к лаборатории в Стэнфордского нейробиолога Бена Барреса, Стивенс начала изучать механизмы сокращения синапсов в зрительной системе. “Когда я приступила к работе в лаборатории Бена, у меня было мало знаний о разрушении синаптических связей, - рассказывала она. - Мы предполагали, что это явление характерно для мозга вообще”. Были найдены доказательства сокращения количества синапсов в коре мозга во время процессов изучения, познания и формирования воспоминаний. Но Стивенс и Баррес сосредоточили своё внимание на визуальных нейронах, потому что изучать их проще всего: реакции глаза соответствовали реакциям в мозге.
В 2007 году они объявили о потрясающем открытии. Стивенс пытался выделить протеины, которые способствовали распознаванию и разрушению нейронных синапсов в процессе развития визуального восприятия. “Самым удивительным открытием стало то, что протеин, который обычно маркирует и удаляет части мертвых клеток, бактериальных остатков и клеточных обломков, также участвовал в процессе маркировки и разрушении синапсов”, - отмечала исследовательница". У мышей, испытывавших недостаток этих специфических протеинов, - их назвали комплиментарными протеинами, - возникли проблемы и с маркировкой омертвевших остатков клеток, и с маркировкой и разрушением синапсов.
Исследование Стивенс и Барреса было опубликовано в журнале Cell в 2007 году, и стало одним из многих важных открытий в области биологии: тот же протеин, который участвует в процессе сопротивления микробам и выводу токсинов из организма, участвует также в процессе разрушения синапсов нервной системы. “Это старая истина”, - сказал мой друг психиатр Ханс из Бостона. - Познание помогает освободиться от избыточных фактов. Живое развивается, избавляясь от мёртвого”.
В следующем году Стивенс открыла собственную лабораторию в Бостонской детской больнице.
Продолжение следует